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Nanobodies peut être la clavette à bloquer l'infection bactérienne transmise par les tiques

Les nanobodies appelés de molécules minuscules, qui peuvent être conçus pour imiter des structures et des fonctionnements d'anticorps, peuvent être la clavette à bloquer une infection bactérienne transmise par les tiques qui demeure hors de portée de presque tous les antibiotiques, recherche neuve propose.

L'infection est ehrlichiose monocytaire humaine appelée, et est l'une des maladies transmises par les tiques les plus répandues et potentiellement les plus potentiellement mortelles aux Etats-Unis. La maladie entraîne au commencement des sympt40mes grippaux courants à beaucoup de maladies, et dans de rares cas peut être fatale si laissé non traité.

La plupart des antibiotiques ne peuvent pas accumuler dans le haut assez de concentrations pour détruire les bactéries infection-entraînantes, chaffeensis d'Ehrlichia, parce que les microbes vivent dans et multiplient les cellules immunitaires humaines intérieures. Les agents pathogènes bactériens couramment connus comme le streptocoque et l'Escherichia coli font leurs dégâts infectieux en dehors de des cellules hôtes.

Les chercheurs d'université de l'Etat d'Ohio ont produit des nanobodies destinés pour viser une protéine qui rend des bactéries de chaffeensis d'E. particulièrement infectieuses. Une suite d'expériences dans les cultures cellulaires et les souris a montré que ce nanobody un spécifique elles ont produit dans le laboratoire pourraient empêcher l'infection en bloquant trois voies que la protéine permet aux bactéries de détourner des cellules immunitaires.

Si des mécanismes multiples sont bloqués, c'est meilleur que juste arrêtant un fonctionnement, et il nous donne plus de confiance que ces nanobodies fonctionneront réellement. »

Yasuko Rikihisa, auteur important d'étude, professeur des biosciences vétérinaires à la condition de l'Ohio

L'étude a fourni le support pour la faisabilité de la demande de règlement basée sur nanobody d'ehrlichiose, mais beaucoup plus de recherche est nécessaire avant qu'une demande de règlement soit procurable pour des êtres humains. Il y a une certaine urgence à proposer une alternative à la doxycycline antibiotique, la seule demande de règlement procurable. L'antibiotique à large spectre est dangereux pour les femmes enceintes et les enfants, et il peut entraîner des effets secondaires sévères.

« Avec seulement de l'antibiotique unique procurable comme demande de règlement pour cette infection, si la résistance aux antibiotiques étaient de se développer dans ces bactéries, il n'y a aucune demande de règlement laissée. Elle est très effrayante, » Rikihisa a dit.

La recherche est cette semaine publiée dans les démarches de l'académie nationale des sciences.

Les bactéries qui entraînent l'ehrlichiose font partie de bactéries intracellulaires obligatoires appelées d'une famille. Le chaffeensis d'E. exige non seulement de l'accès interne à une cellule de vivre, mais bloque également la capacité de cellules hôte de programmer leur propre mort avec un apoptose appelé de fonctionnement - qui détruirait les bactéries.

« Les cellules infectées normalement commettraient le suicide par l'apoptose pour détruire les bactéries à l'intérieur. Mais ces bactéries bloquent l'apoptose et maintiennent la cellule vivante ainsi elles peuvent multiplier des centaines de périodes très rapidement et détruire alors la cellule hôte, » Rikihisa a dit.

Un spécialiste à long terme dans la famille de Rickettsiales des bactéries auxquelles le chaffeensis d'E. appartient, Rikihisa a développé les conditions de culture précises qui ont activé élever ces bactéries dans le laboratoire pendant les années 1980, qui ont mené à ses douzaines de découvertes expliquant comment elles fonctionnent. Parmi ces découvertes était l'identification des protéines qui aident la mort cellulaire programmée des cellules immunitaires de case de chaffeensis d'E.

Les chercheurs ont synthétisé une de ces protéines, Etf-1 appelé, pour effectuer un agent de style du vaccin qu'ils avaient l'habitude d'immuniser un lama avec l'aide de Jeffrey Lakritz, professeur de médicament préventif vétérinaire à la condition de l'Ohio. Des chameaux, les lamas et les alpaga sont connus pour produire les anticorps à chaîne unique qui comprennent un accepteur de grand antigène sur le bout.

L'équipe a coupé les segments distants de cet accepteur pour produire une bibliothèque des nanobodies avec le potentiel de fonctionner comme anticorps qui décèlent et fixent à la protéine Etf-1 et arrêtent l'infection de chaffeensis d'E.

« Ils fonctionnent assimilé à nos propres anticorps, mais ils sont minuscules, les nano-anticorps minuscules, » Rikihisa a dit. « Puisqu'ils sont petits, ils entrent dans des recoins et des fentes et identifient des antigènes beaucoup plus effectivement.

Les « grands anticorps ne peuvent pas s'adapter à l'intérieur d'une cellule. Et nous n'avons pas besoin de compter sur des nanobodies pour bloquer les bactéries extracellulaires parce qu'ils sont extérieurs et accessibles aux anticorps normaux grippant à eux. »

Après interview des candidats pour leur efficacité, les chercheurs ont mis à terre sur un nanobody unique qui a fixé à Etf-1 dans les cultures cellulaires et a empêché trois de ses fonctionnements. En effectuant les nanobodies dans le liquide à l'intérieur des cellules d'Escherichia coli, Rikihisa a dit que son laboratoire pourrait les produire à une échelle industrielle si nécessaire - des millions de bourrage de elles dans une petite goutte.

Il a collaboré avec le co-auteur Dehua Pei, professeur de chimie et de biochimies à la condition de l'Ohio, pour combiner les molécules minuscules avec du peptide cellule-pénétrant qui a permis aux nanobodies d'être en toute sécurité fournis aux cellules de souris.

Des souris avec les systèmes immunitaires compromis ont été inoculées avec une tension hautement virulente de chaffeensis d'E. et de demandes de règlement nanobody intracellulaires données un et deux jours après infection. Comparé aux souris qui ont reçu des demandes de règlement de contrôle, souris qui ont reçu sensiblement montrés les niveaux plus bas nanobody les plus efficaces des bactéries pendant deux semaines après infection.

Avec cette étude fournissant l'épreuve du principe que les nanobodies peuvent empêcher l'infection de chaffeensis d'E. en visant une protéine unique, Rikihisa a dit qu'il y a des objectifs complémentaires multiples qui pourraient fournir à bien plus de protection des nanobodies ont livré seul ou en association. Il a également dit que le concept s'applique grand à d'autres maladies intracellulaires.

Les « cancers et les maladies neurodegenerative travaillent en nos cellules, ainsi si nous voulons bloquer un procédé anormal ou une molécule anormale, cette approche peut fonctionner, » il a dit.

Source:
Journal reference:

Zhang, W., et al. (2021) An intracellular nanobody targeting T4SS effector inhibits Ehrlichia infection. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2024102118.