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Nanobodies può essere il tasto a bloccare l'infezione batterica tacca-sopportata

Le molecole minuscole hanno chiamato i nanobodies, che possono essere destinati per imitare le strutture e le funzioni dell'anticorpo, possono essere il tasto a bloccare un'infezione batterica tacca-sopportata che rimane fuori mano di quasi tutti gli antibiotici, la nuova ricerca suggerisce.

L'infezione è chiamata ehrlichiosis monocytic umano ed è una delle malattie tacca-sopportate più prevalenti e potenzialmente più pericolose negli Stati Uniti. La malattia inizialmente causa i sintomi del tipo di influenza comuni a molte malattie e in rari casi può essere interna se lasciato non trattato.

La maggior parte dei antibiotici non possono accumularsi su in abbastanza concentrazioni per uccidere i batteri infezione-causanti, chaffeensis di Ehrlichia, perché i microbi vivono in e moltiplicano le celle immuni umane interne. Gli agenti patogeni batterici comunemente conosciuti come lo streptococco ed Escherichia coli fanno il loro danno contagioso fuori delle cellule ospiti.

I ricercatori di Ohio State University hanno creato i nanobodies progettati per mirare ad una proteina che rende i batteri di chaffeensis del E. particolarmente contagiosi. Una serie di esperimenti in colture cellulari e mouse ha indicato che un nanobody specifico essi ha creato in laboratorio potrebbe inibire l'infezione bloccando tre modi che la proteina permette ai batteri di dirottare le celle immuni.

Se i meccanismi multipli sono bloccati, quello è migliore appena del fermando una funzione e ci dà più fiducia che questi nanobodies realmente funzioneranno.„

Yasuko Rikihisa, autore principale di studio, professore delle scienze biologiche veterinarie allo stato dell'Ohio

Lo studio ha fornito il supporto per la possibilità adi trattamento basato nanobody di ehrlichiosis, ma la molto più ricerca è necessaria prima che un trattamento sia stato disponibile per gli esseri umani. C'è certa urgenza a fornire un'alternativa alla doxiciclina antibiotica, il solo trattamento disponibile. L'antibiotico di vasto-spettro è pericoloso per le donne incinte ed i bambini e può causare gli effetti secondari severi.

“Con soltanto un singolo antibiotico disponibile come trattamento per questa infezione, se la resistenza a antibiotici fosse di svilupparsi in questi batteri, non c'è il trattamento lasciato. È molto spaventoso,„ Rikihisa ha detto.

La ricerca è pubblicata questa settimana negli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

I batteri che causano il ehrlichiosis fa parte di una famiglia chiamata batteri intracellulari obbligatori. Il chaffeensis del E. non solo richiede l'accesso interno ad una cella di vivere, ma egualmente blocca la capacità delle cellule ospiti di programmare la loro propria morte con una funzione chiamata apoptosis - che ucciderebbe i batteri.

“Le celle infettate commetterebbero normalmente il suicidio dal apoptosis per uccidere i batteri dentro. Ma questi batteri bloccano il apoptosis e tengono la cella viva in modo da possono moltiplicare molto rapido le centinaia di periodi e poi uccidere la cellula ospite,„ Rikihisa ha detto.

Uno specialista da molto tempo nella famiglia dei batteri a cui il chaffeensis del E. appartiene, Rikihisa del Rickettsiales ha sviluppato la cultura precisa condiziona che permesso a coltivando questi batteri nel laboratorio negli anni 80, che piombo alle sue dozzine delle scoperte che spiegano come funzionano. Fra quei risultati era l'identificazione delle proteine che aiutano la morte programmata delle cellule delle cellule immuni del blocchetto di chaffeensis del E.

I ricercatori hanno sintetizzato una di quelle proteine, chiamato Etf-1, per fare un agente stile vaccino che hanno usato per immunizzare un lama con l'aiuto di Jeffrey Lakritz, professore di medicina preventiva veterinaria allo stato dell'Ohio. I cammelli, i lama e le alpaghe sono conosciuti per produrre gli anticorpi a catena semplice che includono una grande sede del legame dell'antigene sul suggerimento.

Il gruppo ha tagliato i segmenti diversi di quella sede del legame per creare una libreria dei nanobodies con potenziale di funzionare come anticorpi che riconoscono e fissano alla proteina Etf-1 e fermano l'infezione di chaffeensis del E.

“Funzionano similmente ai nostri propri anticorpi, ma sono minuscoli, nano-anticorpi minuscoli,„ Rikihisa ha detto. “Poiché sono piccoli, entrano negli angoli e nei crannies e riconoscono gli antigeni molto più efficacemente.

“I grandi anticorpi non possono adattarsi dentro una cella. E non dobbiamo contare sui nanobodies per bloccare i batteri extracellulari perché sono esterni ed accessibili agli anticorpi ordinari che legano a loro.„

Dopo la schermatura dei candidati per la loro efficacia, i ricercatori hanno sbarcato su un singolo nanobody che ha fissato a Etf-1 nelle colture cellulari ed ha inibito tre delle sue funzioni. Facendo i nanobodies nel liquido dentro le celle di Escherichia coli, Rikihisa ha detto che il suo laboratorio potrebbe produrrli ad un disgaggio industriale se necessario - milioni d'imballaggio di loro in una piccola goccia.

Ha collaborato con il co-author Dehua Pei, professore di chimica e della biochimica allo stato dell'Ohio, per combinare le molecole minuscole con un peptide cella-penetrante che ha permesso ai nanobodies di essere consegnato sicuro alle celle del mouse.

I mouse con i sistemi immunitari compromessi sono stati inoculati con uno sforzo altamente virulento del chaffeensis del E. e dei trattamenti nanobody intracellulari dati gli un e due giorni dopo l'infezione. Confrontato ai mouse che hanno ricevuto i trattamenti di controllo, mouse che hanno ricevuto i livelli più bassi significativamente indicati nanobody più efficaci dei batteri due settimane dopo l'infezione.

Con questo studio che fornisce la prova del principio che i nanobodies possono inibire l'infezione di chaffeensis del E. mirando ad una singola proteina, Rikihisa ha detto che ci sono obiettivi supplementari multipli che potrebbero assicurare la ancor più protezione i nanobodies hanno consegnato da solo o in associazione. Egualmente ha detto che il concetto è largamente applicabile ad altre malattie intracellulari.

“I Cancri e le malattie neurodegenerative lavorano in nostre celle, in modo da se vogliamo bloccare un trattamento anormale o una molecola anormale, questo approccio può lavorare,„ ha detto.

Source:
Journal reference:

Zhang, W., et al. (2021) An intracellular nanobody targeting T4SS effector inhibits Ehrlichia infection. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2024102118.