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Nanobodies pode ser a chave a obstruir a infecção bacteriana tiquetaque-carregada

As moléculas minúsculas chamaram os nanobodies, que podem ser projectados imitar estruturas e funções do anticorpo, podem ser a chave a obstruir uma infecção bacteriana tiquetaque-carregada que permanecesse fora do alcance de quase todos os antibióticos, pesquisa nova sugerem.

A infecção é chamada ehrlichiosis monocytic humano, e é uma das doenças tiquetaque-carregadas as mais predominantes e potencial as mais risco de vida nos Estados Unidos. Da doença as causas inicialmente gripe-como os sintomas comuns a muitas doenças, e em casos raros podem ser fatais se saido não tratado.

A maioria de antibióticos não podem acumular-se altamente em bastante concentrações para matar as bactérias decausa, chaffeensis de Ehrlichia, porque os micróbios vivem em e multiplicam pilhas imunes humanas internas. Os micróbios patogénicos bacterianos geralmente conhecidos como o estreptococo e o Escherichia Coli fazem seu dano infeccioso fora das pilhas de anfitriões.

Os pesquisadores da universidade estadual do ohio criaram os nanobodies pretendidos visar uma proteína que fizesse as bactérias do chaffeensis do E. particularmente infecciosas. Uma série de experiências nas culturas celulares e nos ratos mostrou que esse nanobody um específico criou no laboratório poderia inibir a infecção obstruindo três maneiras que a proteína permite as bactérias de sequestrar pilhas imunes.

Se os mecanismos múltiplos são obstruídos, aquele é melhor do que apenas parando uma função, e dá-nos mais confiança que estes nanobodies trabalharão realmente.”

Yasuko Rikihisa, autor principal do estudo, professor de ciências biológicas veterinárias no estado de Ohio

O estudo forneceu o apoio para a possibilidade do tratamento nanobody-baseado do ehrlichiosis, mas muito mais pesquisa é necessário antes que um tratamento estiver disponível para seres humanos. Há alguma urgência à vinda acima com uma alternativa ao doxycycline antibiótico, o único tratamento disponível. O antibiótico do largo-espectro é inseguro para mulheres gravidas e crianças, e pode causar efeitos secundários severos.

“Com somente um único antibiótico disponível como um tratamento para esta infecção, se a resistência antibiótica era se tornar nestas bactérias, não há nenhum tratamento deixado. É muito assustador,” Rikihisa disse.

A pesquisa é publicada esta semana nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

As bactérias que causam o ehrlichiosis são parte de uma família chamada as bactérias intracelulares obrigatórias. O chaffeensis do E. exige não somente o acesso interno a uma pilha viver, mas igualmente obstrui a capacidade de pilhas de anfitrião para programar sua própria morte com uma função chamada o apoptosis - que mataria as bactérias.

“As pilhas contaminadas normalmente comprometeriam o suicídio pelo apoptosis para matar para dentro as bactérias. Mas estas bactérias obstruem o apoptosis e mantêm a pilha viva assim que podem multiplicar centenas de épocas muito ràpida e para matar então a pilha de anfitrião,” Rikihisa disse.

Um especialista longtime na família das bactérias a que o chaffeensis do E. pertence, Rikihisa do Rickettsiales desenvolveu as condições precisas da cultura que permitiram o crescimento destas bactérias no laboratório nos anos 80, que conduziram a suas dúzias das descobertas que explicam como trabalham. Entre aqueles resultados era a identificação das proteínas que ajudam a morte celular programada de pilhas imunes do bloco do chaffeensis do E.

Os pesquisadores sintetizaram uma daquelas proteínas, chamado Etf-1, para fazer um agente do vacina-estilo que se usassem para imunizar um lama com a ajuda de Jeffrey Lakritz, professor da medicina preventiva veterinária no estado de Ohio. Os camelos, os lamas e as alpacas são sabidos para produzir os anticorpos da único-corrente que incluem um local obrigatório do grande antígeno na ponta.

A equipe cortou segmentos separados desse local obrigatório para criar uma biblioteca dos nanobodies com o potencial funcionar como os anticorpos que reconhecem e anexam à proteína Etf-1 e param a infecção do chaffeensis do E.

“Funcionam similarmente a nossos próprios anticorpos, mas são minúsculos, nano-anticorpos minúsculos,” Rikihisa disse. “Porque são pequenos, obtêm em brechas e em crannies e reconhecem antígenos muito mais eficazmente.

“Os anticorpos grandes não podem caber dentro de uma pilha. E nós não precisamos de confiar em nanobodies para obstruir as bactérias extracelulares porque são exteriores e acessíveis aos anticorpos ordinários que ligam a eles.”

Após ter seleccionado os candidatos para sua eficácia, os pesquisadores aterraram em um único nanobody que anexasse a Etf-1 nas culturas celulares e inibisse três de suas funções. Fazendo os nanobodies no líquido dentro das pilhas de Escherichia Coli, Rikihisa disse que seu laboratório poderia as produzir em uma escala industrial se necessário - milhões de embalagem delas em uma gota pequena.

Colaborou com o co-autor Dehua Pei, professor da química e da bioquímica no estado de Ohio, para combinar as moléculas minúsculas com um peptide pilha-penetrante que permitisse os nanobodies de ser entregado com segurança às pilhas do rato.

Os ratos com sistemas imunitários comprometidos foram inoculados com uma tensão altamente virulento do chaffeensis do E. e de tratamentos nanobody intracelulares dados um e dois dias após a infecção. Comparado aos ratos que receberam tratamentos do controle, ratos que receberam os níveis inferiores significativamente mostrados nanobody os mais eficazes das bactérias duas semanas após a infecção.

Com este estudo que fornece a prova do princípio que os nanobodies podem inibir a infecção do chaffeensis do E. visando uma única proteína, Rikihisa disse que há os alvos adicionais múltiplos que poderiam fornecer ainda mais protecção os nanobodies entregaram apenas ou na combinação. Igualmente disse que o conceito é amplamente aplicável a outras doenças intracelulares.

Os “cancros e as doenças neurodegenerative trabalham em nossas pilhas, assim que se nós queremos obstruir um processo anormal ou uma molécula anormal, esta aproximação pode trabalhar,” disse.

Source:
Journal reference:

Zhang, W., et al. (2021) An intracellular nanobody targeting T4SS effector inhibits Ehrlichia infection. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2024102118.