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Nanobodies puede ser la llave a cegar la infección bacteriana señal-soportada

Las moléculas minúsculas llamaron los nanobodies, que se pueden diseñar para imitar las estructuras y las funciones del anticuerpo, pueden ser la llave a cegar una infección bacteriana señal-soportada que sigue habiendo fuera del alcance de casi todos los antibióticos, nueva investigación sugieren.

La infección se llama ehrlichiosis monocytic humano, y es una de las enfermedades señal-soportadas más frecuentes y potencialmente más peligrosas para la vida de los Estados Unidos. De la enfermedad las causas inicialmente gripe-como los síntomas comunes a muchas enfermedades, y en casos raros pueden ser fatales si están idas no tratado.

La mayoría de los antibióticos no pueden acumularse en arriba suficiente concentraciones para matar a las bacterias infección-que causan, chaffeensis de Ehrlichia, porque los microbios viven en y multiplican las células inmunes humanas interiores. Los patógeno bacterianos común sabidos como estreptococo y Escherichia Coli hacen su daño infeccioso fuera de las células huesped.

Los investigadores de la universidad estatal de Ohio crearon los nanobodies previstos para apuntar una proteína que hace bacterias del chaffeensis del E. determinado infecciosas. Una serie de experimentos en cultivos celulares y ratones mostró que ese nanobody un específico él creó en el laboratorio podría inhibir la infección cegando tres maneras que la proteína permite a las bacterias secuestrar las células inmunes.

Si se ciegan los mecanismos múltiples, eso es mejor que apenas parando una función, y nos da más confianza que estos nanobodies trabajen realmente.”

Yasuko Rikihisa, autor importante del estudio, profesor de ciencia biológicas veterinarias en el estado de Ohio

El estudio proporcionó el apoyo para la viabilidad del tratamiento nanobody-basado del ehrlichiosis, pero mucho más investigación es necesaria antes de que un tratamiento estuviera disponible para los seres humanos. Hay cierta urgencia a subir con una opción al doxycycline antibiótico, el único tratamiento disponible. El antibiótico del amplio-espectro es inseguro para las mujeres embarazadas y los niños, y puede causar efectos secundarios severos.

“Con solamente un único antibiótico disponible como tratamiento para esta infección, si la resistencia antibiótico era convertirse en estas bacterias, no hay tratamiento dejado. Es muy asustadizo,” Rikihisa dijo.

La investigación se publica esta semana en procedimientos de la National Academy of Sciences.

Las bacterias que causan ehrlichiosis son parte de una familia llamada las bacterias intracelulares obligatorias. El chaffeensis del E. no sólo requiere el acceso interno a una célula vivir, pero también ciega la capacidad de las células huesped de programar su propia muerte con una función llamada el apoptosis - que mataría a las bacterias.

Las “células infectadas comprometerían normalmente suicidio por apoptosis para matar a las bacterias dentro. Pero estas bacterias ciegan apoptosis y mantienen la célula activa así que pueden multiplicar centenares de épocas muy rápidamente y entonces matar a la célula huesped,” Rikihisa dijo.

Un especialista de largo plazo en la familia de bacterias a las cuales el chaffeensis del E. pertenece, Rikihisa del Rickettsiales desarrolló las condiciones exactas de la cultura que habilitaron el crecimiento de estas bacterias en el laboratorio en los años 80, que llevaron a sus docenas de descubrimientos que explicaban cómo trabajan. Entre esas conclusión era la identificación de las proteínas que ayudan a muerte celular programada de las células inmunes de la cuadra del chaffeensis del E.

Los investigadores sintetizaron una de esas proteínas, llamado Etf-1, para hacer un agente del vacuna-estilo que inmunizaban una llama con la ayuda de Jeffrey Lakritz, profesor del remedio preventivo veterinario en el estado de Ohio. Los camellos, las llamas y las alpacas se saben para producir los anticuerpos de cadena simple que incluyen un punto de enlace grande del antígeno en el extremo.

Las personas cortaron con tijeras segmentos separados de ese punto de enlace para crear una biblioteca de nanobodies con potencial de funcionar como los anticuerpos que reconocen y sujetan a la proteína Etf-1 y paran la infección del chaffeensis del E.

“Funcionan semejantemente a nuestros propios anticuerpos, pero son minúsculos, los nano-anticuerpos minúsculos,” Rikihisa dijo. “Porque son pequeños, consiguen en escondrijos y grietas y reconocen los antígenos mucho más efectivo.

Los “anticuerpos grandes no pueden ajustar dentro de una célula. Y no necesitamos confiar en nanobodies para cegar bacterias extracelulares porque son exteriores y accesibles a los anticuerpos ordinarios que atan a ellos.”

Después de revisar a los candidatos a su eficacia, los investigadores aterrizaron en un único nanobody que sujetó a Etf-1 en cultivos celulares e inhibió tres de sus funciones. Haciendo los nanobodies en el líquido dentro de las células de Escherichia Coli, Rikihisa dijo que su laboratorio podría producirlas en millones que cargaban industriales de una escala si es necesario - de ellos en una pequeña caída.

Ella colaboró con el co-autor Dehua Pei, profesor de la química y de la bioquímica en el estado de Ohio, para combinar las moléculas minúsculas con un péptido célula-penetrante que permitió a los nanobodies ser entregado con seguridad a las células del ratón.

Los ratones con los sistemas inmunes comprometidos fueron inoculados con una deformación altamente virulenta del chaffeensis del E. y de tratamientos nanobody intracelulares dados un y dos días después de la infección. Comparado a los ratones que recibieron tratamientos del mando, ratones que recibieron importante mostrados los niveles inferiores nanobody más efectivos de bacterias dos semanas después de la infección.

Con este estudio proporcionando la prueba del principio que los nanobodies pueden inhibir la infección del chaffeensis del E. apuntando una única proteína, Rikihisa dijo que hay los objetivos adicionales múltiples que podrían proveer de aún más protección los nanobodies entregaron solamente o en la combinación. Ella también dijo que el concepto es ampliamente aplicable a otras enfermedades intracelulares.

Los “cánceres y las enfermedades neurodegenerative trabajan en nuestras células, así que si queremos cegar un proceso anormal o una molécula anormal, esta aproximación puede trabajar,” ella dijo.

Source:
Journal reference:

Zhang, W., et al. (2021) An intracellular nanobody targeting T4SS effector inhibits Ehrlichia infection. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2024102118.