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La mutazione in un gene cancerogeno ha potuto esacerbare le malformazioni cavernose cerebrali nel cervello

I ricercatori hanno scoperto una spiegazione per perché malformazioni cavernose cerebrali (CCMs)--cluster dei vasi sanguigni dilatati nel cervello--può diventare improvvisamente gli attacchi o il colpo di causa. Specificamente, hanno trovato che una mutazione specifica e acquistata in un gene cancerogeno (PIK3CA) potrebbe esacerbare il CCMs esistente nel cervello. Ancora, repurposing una droga anticancro già attuale ha mostrato la promessa nei modelli del mouse del CCMs nel miglioramento della salubrità cervello-vascolare e nell'impedire l'emorraggia nel tessuto cerebrale.

Gli studi precedenti hanno collegato la formazione iniziale di CCMs ai vari fattori ambientali, compreso le differenze nel microbiome dell'intestino e nell'inattivazione delle mutazioni in tre geni specifici conosciuti collettivamente come “il complesso CCM.„ Mentre questi cambiamenti sono abbastanza per indurre le piccole malformazioni a formarsi nel cervello, non hanno spiegato perché alcuni si espandono improvvisamente nella dimensione, con conseguente attacchi o colpo.

Facendo uso dei modelli genetici del mouse CCM di formazione, i ricercatori hanno scoperto che è “il colpo„ supplementare che stimola il gene cancerogeno conosciuto PIK3CA e piombo alla crescita rapida del CCMs esistente. Quando hanno esaminato il tessuto resecato dell'essere umano CCM, hanno veduto che gli stessi geni erano implicati, che supporta l'idea di un meccanismo “del tipo di Cancro„ per la crescita accelerata della malformazione del vaso sanguigno in cui il piccolo CCMs tranquillo diventa “maligno„ dopo che una nuova mutazione genetica accade.

Nel cancro, la mutazione di PIK3CA provoca un aumento nella segnalazione di PI3K-mTOR, che è un obiettivo affermato della droga per il trattamento dei tumori. La rapamicina è una droga approvata dalla FDA che inibisce che la stessa via di segnalazione ed è stata usata per trattare le malformazioni nei filoni e nel sistema linfatico. Qui, la rapamicina ha diminuito significativamente la formazione CCM nei modelli genetici del mouse, suggerenti che potrebbe potenzialmente essere usata come trattamento.

Lo studio piombo dal segno L. Kahn, M.D. alla scuola di medicina di Perelman, l'università della Pennsylvania, Filadelfia. Il suo gruppo continua a studiare che cosa causa la formazione CCM e la crescita e propone che ulteriori analisi delle lesioni dell'essere umano CCM e della prova clinica della rapamicina e di simili droghe sia necessarie da determinare se questo meccanismo può essere un obiettivo per la terapia.

Source:
Journal reference:

Ren, A.A., et al. (2021) PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03562-8.