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A mutação em um gene cancerígeno podia agravar malformações cavernosas cerebrais no cérebro

Os pesquisadores descobriram uma explicação para porque malformações cavernosas cerebrais (CCMs)--conjuntos de vasos sanguíneos dilatados no cérebro--pode de repente vir apreensões ou curso da causa. Especificamente, encontraram que um específico, mutação adquirida em um gene cancerígeno (PIK3CA) poderia agravar o CCMs existente no cérebro. Além disso, repurposing uma droga anticancerosa já existente mostrou a promessa em modelos do rato do CCMs em melhorar a saúde cérebro-vascular e em impedir o sangramento no tecido de cérebro.

Os estudos precedentes ligaram a formação inicial de CCMs aos vários factores ambientais, incluindo diferenças no microbiome do intestino, e neutralizando mutações em três genes específicos conhecidos colectivamente como “o complexo CCM.” Quando estas mudanças forem bastante para fazer com que as malformações pequenas formem no cérebro, não explicaram porque algumas expandem de repente em tamanho, tendo por resultado apreensões ou curso.

Usando modelos genéticos do rato CCM da formação, os pesquisadores descobriram que é a “batida adicional” que estimula o gene cancerígeno conhecido PIK3CA e o conduz ao crescimento rápido do CCMs existente. Quando examinaram o tecido resected do ser humano CCM, viram que os mesmos genes eram involvidos, que apoia a ideia do “cancro-como” o mecanismo para o crescimento acelerado da malformação do vaso sanguíneo em que o CCMs quieto pequeno se torna “maligno” depois que uma mutação genética nova ocorre.

No cancro, a mutação de PIK3CA conduz a um aumento na sinalização de PI3K-mTOR, que é um alvo bem conhecido da droga para o tratamento dos tumores. Rapamycin é uma droga aprovado pelo FDA que iniba que o mesmo caminho da sinalização e seja usada para tratar malformações nas veias e no sistema linfático. Aqui, o rapamycin reduziu significativamente a formação CCM nos modelos genéticos do rato, sugerindo que poderia potencial ser usado como um tratamento.

O estudo foi conduzido por Mark L. Kahn, M.D. na Faculdade de Medicina de Perelman, Universidade da Pensilvânia, Philadelphfia. Sua equipe continua a estudar o que causa a formação CCM e o crescimento, e propor que as análises mais aprofundada de lesões do ser humano CCM e do teste clínico do rapamycin e de drogas similares sejam necessárias para determinar se este mecanismo pode ser um alvo para a terapia.

Source:
Journal reference:

Ren, A.A., et al. (2021) PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03562-8.