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La riparazione dei filtri difettosi ha potuto essere chiave ad aprire il potenziale delle terapie di Alzheimer

Le droghe di Alzheimer sperimentale hanno indicato poco successo nel rallentamento dei declini nella memoria e nel pensiero, lasciante gli scienziati che cercano le spiegazioni.

Ma la nuova ricerca in mouse ha indicato che le terapie di un certo Alzheimer d'investigazione sono più efficaci una volta accoppiate con un trattamento innestato verso il miglioramento del grenaggio di liquido -; e detriti -; dal cervello, secondo uno studio piombo dai ricercatori alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis.

I risultati, pubblicati il 28 aprile nella natura del giornale, suggeriscono che la rete fognaria del cervello -; conosciuto come il lymphatics meningeo -; svolge un ruolo chiave ma poco apprezzato nella malattia neurodegenerative e quel i filtri difettosi di riparazione potrebbero essere un tasto ad aprire il potenziale delle terapie di Alzheimer sicuro.

“Il lymphatics è un lavandino,„ ha detto l'autore Jonathan co-senior Kipnis, PhD, il Alan A. e professore di Edith L. Wolff Distinguished di patologia & l'immunologia e un ricercatore di BJC.

“Alzheimer ed altre malattie neurodegenerative quali Parkinson e demenza frontotemporal sono caratterizzati dall'aggregazione della proteina nel cervello. Se voi smembramento questi cumuli ma voi non ha modo liberarti dei detriti perché il vostro lavandino è ostruito, non avete compiuto molto. Dovete liberare da ostacoli il lavandino realmente per risolvere il problema.„

Le placche appiccicose dell'amiloide della proteina cominciano formarsi nei cervelli della gente con le due decadi o più di Alzheimer prima che i sintomi quali dimenticanza e confusione sorgano.

Per anni, gli scienziati hanno provato a curare Alzheimer sviluppando le terapie che chiaro via tali placche ma hanno avute successo molto limitato. Uno dei candidati di promessa, aducanumab, recentemente ha provato efficace a rallentare il declino conoscitivo in un test clinico ma è venuto a mancare in un altro, lasciando gli scienziati sconcertanti.

Kipnis, che è egualmente un professore di neurochirurgia, della neurologia e della neuroscienza, ha identificato il lymphatics meningeo come la rete fognaria del cervello nel 2015. Alcuni anni più successivamente, nel 2018, ha dimostrato che il danneggiamento del sistema aumenta l'accumulazione dell'amiloide in mouse.

Sospetta che la prestazione mista e spesso deludente delle droghe dell'anti-amiloide può essere spiegata tramite le differenze nella funzione linfatica fra i pazienti di Alzheimer. Ma provare questa impressione è stata provocatoria, poichè non ci sono strumenti per misurare direttamente la salubrità del lymphatics meningeo di una persona.

In questo studio, Kipnis ed i colleghi hanno adottato un approccio indiretto a controllare la rete fognaria nei cervelli dei pazienti di Alzheimer. Lo studio è stato intrapreso in collaborazione con salubrità di PureTech della società di biotherapeutics.

Pensando che gli effetti di un filtro ostruito potrebbero traboccare su microglia, le celle che serviscono da squadra di cleanup del cervello, i ricercatori hanno cercato la prova di danno linfatico sotto forma di reticoli alterati di espressione genica microglial. Gioco di Microglia un ruolo complicato nel morbo di Alzheimer: Sembrano rallentare presto la crescita delle placche dell'amiloide nel corso della malattia ma peggiorare in seguito il danno neurologico.

I ricercatori hanno reso non valido il lymphatics meningeo di un gruppo ad di placche di formazione geneticamente inclini dell'amiloide dei mouse, lasciante il lymphatics funzionale in un altro gruppo di mouse per il confronto ed hanno analizzato i reticoli dei geni espressi da microglia.

La disfunzione linfatica ha spostato il microglia verso uno stato che era più probabile promuovere il neurodegeneration. Più ulteriormente, quando l'autore Oscar co-senior Harari, il PhD, un assistente universitario della psichiatria e della genetica, ha confrontato i reticoli di espressione genica nel microglia dai mouse e dalla gente -; compreso 53 persone che sono morto con il morbo di Alzheimer e nove chi è morto con i cervelli sani -; il microglia della gente più ha somigliato a quelli dai mouse con il lymphatics nocivo.

“C'era un'impronta che abbiamo trovato nel microglia dai mouse con il lymphatics meningeo rimosso,„ Harari ha detto. “Quando abbiamo armonizzato i dati microglial del mouse e dell'essere umano, abbiamo trovato la stessa impronta nei dati umani.„

Un altro tipo delle cellule, celle endoteliali che allineano l'interno dei vasi linfatici, se prova supplementare per l'importanza della rete fognaria del cervello. l'autore Carlos Co-senior Cruchaga, il PhD, un professore della psichiatria, della genetica e della neurologia, ha identificato i geni il più altamente espressi in celle endoteliali linfatiche dai mouse. Ha scoperto che le variazioni genetiche in molti degli stessi geni sono state collegate a Alzheimer nella gente, suggerente che i problemi con il lymphatics potrebbero contribuire alla malattia.

“Alla fine, anche se stiamo esaminando i tipi specifici delle cellule e le vie specifiche, il cervello è un grande organo,„ Cruchaga ha detto. “Il sistema linfatico è come l'immondizia è pulita dal cervello. Se non sta funzionando, tutto ottiene gommato su. Se comincia lavorare meglio, poi tutto negli impianti di cervello meglio. Penso che questo sia molto un buon esempio di come tutto è connesso, tutto urti la salubrità del cervello.„

Per scoprire se sostenere la funzione linfatica potrebbe contribuire a trattare il morbo di Alzheimer, i ricercatori hanno studiato alle le placche di sviluppo geneticamente inclini dell'amiloide dei mouse e di cui il lymphatics era dovuto alterato invecchiare o lesione. Hanno trattato gli animali con le versioni del mouse del aducanumab delle droghe del Alzheimer sperimentale o del BAN2401, con il fattore di crescita endoteliale vascolare C, un composto che promuove la crescita dei vasi linfatici. La terapia di combinazione ha diminuito i giacimenti di amiloide più delle droghe dell'anti-amiloide da solo.

Ci sono stati parecchi anticorpi che sembrano molto efficaci a diminuire i giacimenti di amiloide negli studi del mouse ed ora in esseri umani.„

David Holtzman, MD, co-author di studio ed Andrew B. e Gretchen P. Jones il professor, scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis

Holtzman è egualmente il capo del dipartimento della neurologia. “Alcuni ora egualmente sembrano rallentare il declino conoscitivo nella gente con demenza molto delicata o danno conoscitivo delicato dovuto Alzheimer. Tuttavia, gli effetti conoscitivi non sono grandi e si si domanda se la disfunzione meningea del sistema linfatico può essere riferita in parte agli effetti piuttosto limitati su cognizione corrente che è osservata.

Il sistema linfatico meningeo sembra influenzare non appena la progressione della componente dell'amiloide della patologia di Alzheimer ma anche della risposta ad immunoterapia.

Forse una comprensione di questo sistema è una parte di cui il campo dello sviluppo della droga di Alzheimer ha mancato e con l'attenzione aumentata a tradurremo meglio alcuni di questi candidati di promessa della droga in terapie che forniscono i vantaggi significativi alla gente che vive con questa malattia devastante.„