Aviso: Esta página é uma tradução automática da página original em inglês. Por favor note uma vez que as traduções são geradas por máquinas, não tradução tudo será perfeita. Este site e suas páginas da Web destinam-se a ler em inglês. Qualquer tradução deste site e suas páginas da Web pode ser imprecisas e imprecisos no todo ou em parte. Esta tradução é fornecida como uma conveniência.

Reparar drenos defeituosos podia ser chave a destravar o potencial das terapias de Alzheimer

As drogas de Alzheimer experimental mostraram pouco sucesso em retardar diminuições na memória e no pensamento, deixando os cientistas que procuraram por explicações.

Mas a pesquisa nova nos ratos mostrou que as terapias de algum Alzheimer de investigação são mais eficazes quando emparelhadas com um tratamento alinhado para o melhoramento da drenagem do líquido -; e restos -; do cérebro, de acordo com um estudo conduzido por pesquisadores na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis.

Os resultados, publicados o 28 de abril na natureza do jornal, sugerem que o sistema de drenagem do cérebro -; sabido como o lymphatics meningeal -; joga um papel giratório mas subvalorizado na doença neurodegenerative, e esse os drenos defeituosos de reparação poderiam ser uma chave a destravar o potencial das terapias de determinado Alzheimer.

“O lymphatics é um dissipador,” disse Jonathan co-superior Kipnis autor, PhD, Alan A. e professor de Edith L. Wolff Distinto da patologia & a imunologia e um investigador de BJC.

“Alzheimer e outras doenças neurodegenerative tais como Parkinson e a demência frontotemporal são caracterizados pela agregação da proteína no cérebro. Se você quebra acima estes agregados mas você não tem nenhuma maneira de obter livrado dos restos porque seu dissipador está obstruído, você não realizou muito. Você tem que unclog o dissipador para resolver realmente o problema.”

As chapas pegajosas do amyloid da proteína começam formar nos cérebros dos povos com décadas ou mais de Alzheimer duas antes que os sintomas tais como o forgetfulness e a confusão elevarem.

Por anos, os cientistas tentaram tratar Alzheimer desenvolvendo as terapias que claro afastado tais chapas mas tiveram sucesso muito limitado. Um dos candidatos os mais prometedores, aducanumab, recentemente provou eficaz em retardar a diminuição cognitiva em um ensaio clínico mas falhou em outro, deixando cientistas confundidos.

Kipnis, que é igualmente um professor da neurocirurgia, da neurologia e da neurociência, identificou o lymphatics meningeal como o sistema de drenagem do cérebro em 2015. Alguns anos mais tarde, em 2018, demonstrou que dano ao sistema aumenta o acúmulo do amyloid nos ratos.

Suspeita que o desempenho misturado e frequentemente decepcionante de drogas do anti-amyloid pode ser explicado por diferenças na função linfática entre os pacientes de Alzheimer. Mas provar esta palpite foi desafiante, porque não há nenhuma ferramenta para medir directamente a saúde do lymphatics meningeal de uma pessoa.

Neste estudo, Kipnis e os colegas tomaram uma aproximação indirecta a verificar o sistema de drenagem nos cérebros dos pacientes de Alzheimer. O estudo foi empreendido em colaboração com a saúde de PureTech da empresa do biotherapeutics.

Pensando que os efeitos de um dreno obstruído puderam derramar sobre no microglia, as pilhas que servem como o grupo de limpeza do cérebro, os pesquisadores procuraram a evidência de dano linfático sob a forma dos testes padrões alterados da expressão genética microglial. Jogo do Microglia um papel complicado na doença de Alzheimer: Parecem retardar cedo o crescimento de chapas do amyloid no curso da doença mas agravar mais tarde dano neurológico.

Os pesquisadores desabilitaram o lymphatics meningeal de um grupo de chapas de formação genetically inclinadas do amyloid dos ratos, deixando o lymphatics funcional em um outro grupo de ratos para a comparação, e analisaram os testes padrões dos genes expressados pelo microglia.

A deficiência orgânica linfática deslocou o microglia para um estado que fosse mais provável promover o neurodegeneration. Mais, quando autor Oscar co-superior Harari, PhD, um professor adjunto do psiquiatria e da genética, comparou os testes padrões da expressão genética no microglia dos ratos e dos povos -; incluindo 53 povos que morreram com doença de Alzheimer e nove quem morreu com cérebros saudáveis -; o microglia do pessoa assemelhou-se mais àqueles dos ratos com lymphatics danificado.

“Havia uma assinatura que nós encontramos no microglia dos ratos com o lymphatics meningeal retirado,” Harari disse. “Quando nós harmonizamos os dados microglial do ser humano e do rato, nós encontramos a mesma assinatura nos dados humanos.”

Um outro tipo da pilha, pilhas endothelial que alinham o interior de embarcações linfáticas, desde que evidência adicional para a importância do sistema de drenagem do cérebro. autor Carlos Co-superior Cruchaga, PhD, um professor do psiquiatria, da genética e da neurologia, identificou os genes expressados o mais altamente em pilhas endothelial linfáticas dos ratos. Descobriu que as variações genéticas em muitos dos mesmos genes estiveram ligadas a Alzheimer nos povos, sugerindo que os problemas com o lymphatics pudessem contribuir à doença.

“Na extremidade, mesmo que nós estejamos olhando tipos específicos da pilha e caminhos específicos, o cérebro é um órgão grande,” Cruchaga disse. “O sistema linfático é como o lixo é limpado fora do cérebro. Se não está trabalhando, tudo obtem apagado acima. Se começa trabalhar melhor, então tudo nos trabalhos de cérebro melhor. Eu penso que este é um exemplo muito bom de como tudo é conectado, tudo impacta a saúde do cérebro.”

Para encontrar se amparar a função linfática poderia ajudar a tratar a doença de Alzheimer, os pesquisadores estudaram chapas tornando-se genetically inclinadas do amyloid dos ratos e cujo o lymphatics era devido danificado envelhecer ou ferimento. Trataram os animais com as versões do rato do aducanumab das drogas do Alzheimer experimental ou do BAN2401, junto com o factor de crescimento endothelial vascular C, um composto que promovesse o crescimento de embarcações linfáticas. A terapia da combinação reduziu depósitos de amyloid mais do que as drogas do anti-amyloid apenas.

Houve diversos anticorpos que parecem muito eficazes em reduzir depósitos de amyloid em estudos do rato e agora nos seres humanos.”

David Holtzman, DM, co-autor do estudo e Andrew B. e Gretchen P. Jones professor, Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis

Holtzman é igualmente a cabeça do departamento da neurologia. “Alguns agora igualmente parecem retardar a diminuição cognitiva nos povos com a demência muito suave ou o prejuízo cognitivo suave devido a Alzheimer. Contudo, os efeitos cognitivos não são grandes, e se quer saber se a deficiência orgânica meningeal do sistema linfático pode ser relacionada na parte aos efeitos um tanto limitados na cognição que está sendo observada actualmente.

O sistema linfático meningeal parece influenciar não apenas a progressão do componente do amyloid da patologia de Alzheimer mas igualmente da resposta à imunoterapia.

Talvez uma compreensão deste sistema é uma parte do que o campo da revelação da droga de Alzheimer faltou, e com a atenção aumentada a ela nós traduziremos melhor alguns destes candidatos prometedores da droga nas terapias que fornecem benefícios significativos aos povos que vivem com esta doença devastador.”