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Reparar desagües defectuosos podía ser dominante a abrir el potencial de las terapias de Alzheimer

Las drogas de Alzheimer experimental han mostrado poco éxito en la reducción de disminuciones en memoria y el pensamiento, dejando a los científicos que exploraban para las explicaciones.

Pero la nueva investigación en ratones ha mostrado que las terapias de algún Alzheimer de investigación son más efectivas cuando están emparejadas con un tratamiento adaptado hacia perfeccionar el desagüe del líquido -; y escombros -; del cerebro, según un estudio llevado por los investigadores en la Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis.

Las conclusión, publicadas el 28 de abril en la naturaleza del gorrón, sugieren que el alcantarillado del cerebro -; conocido como el lymphatics meníngeo -; desempeña un papel giratorio pero infravalorado en enfermedad neurodegenerative, y ese los desagües defectuosos que reparaban podrían ser una llave a abrir el potencial de las terapias de cierto Alzheimer.

“El lymphatics es un sumidero,” dijo autor Jonatán co-mayor Kipnis, doctorado, el Alan A. y profesor de Edith L. Wolff Distinguished de la patología y inmunología y un investigador de BJC.

La agregación de la proteína en el cerebro caracterizan a “Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerative tales como Parkinson y demencia frontotemporal. Si usted rompe hacia arriba estos agregados pero usted no tiene ninguna manera de librarse de los escombros porque se estorba su sumidero, usted no logró mucho. Usted tiene que desatascar el sumidero para resolver realmente el problema.”

Placas pegajosas del comienzo amiloideo de la proteína que forma en los cerebros de la gente con las dos décadas o más de Alzheimer antes de que se presenten los síntomas tales como falta de memoria y confusión.

Por años, los científicos han intentado tratar a Alzheimer desarrollando las terapias que sin obstrucción de distancia tales placas pero han tenido éxito muy limitado. Uno de los candidatos más prometedores, aducanumab, probó efectivo en la reducción de la disminución cognoscitiva en una juicio clínica pero falló recientemente en otra, dejando científicos deflector.

Kipnis, que es también profesor de la neurocirugía, de la neurología y de la neurología, determinó lymphatics meníngeo como el alcantarillado del cerebro en 2015. Algunos años más tarde, en 2018, él demostró que el daño al sistema aumenta la acumulación amiloidea en ratones.

Él sospecha que el funcionamiento mezclado y a menudo decepcionante de las drogas del anti-amiloide se puede explicar por diferencias en la función linfática entre los pacientes de Alzheimer. Pero probar esta corazonada ha sido desafiador, pues no hay herramientas para medir la salud del lymphatics meníngeo de una persona directamente.

En este estudio, Kipnis y los colegas llevaron una aproximación indirecta la verificación del alcantarillado en los cerebros de los pacientes de Alzheimer. El estudio fue emprendido en colaboración con la salud de PureTech de la compañía del biotherapeutics.

Pensando que los efectos de un desagüe estorbado pudieron derramarse encima sobre microglia, las células que sirven como la dotación de la limpieza del cerebro, los investigadores buscaron pruebas del daño linfático bajo la forma de configuraciones alteradas de la expresión génica microglial. Juego del Microglia un papel complicado en enfermedad de Alzheimer: Parecen reducir el incremento de placas amiloideas temprano en el curso de la enfermedad sino empeorar daño neurológico después.

Los investigadores incapacitaron el lymphatics meníngeo de un grupo de placas amiloideas de formación genético propensas de los ratones, dejando el lymphatics funcional en otro grupo de los ratones para la comparación, y analizaban las configuraciones de los genes expresados por el microglia.

La disfunción linfática cambio microglia hacia un estado que era más probable ascender el neurodegeneration. Además, cuando autor Óscar co-mayor Harari, doctorado, profesor adjunto de la psiquiatría y de la genética, comparó las configuraciones de la expresión génica en microglia de ratones y de la gente -; incluyendo 53 personas que murieron con la enfermedad de Alzheimer y nueve quién murió con los cerebros sanos -; el microglia de la gente se asemejó más a ésos de ratones con lymphatics dañado.

“Había una firma que encontramos en el microglia de ratones con lymphatics meníngeo separado por ablación,” Harari dijo. “Cuando armonizamos los datos microglial del ser humano y del ratón, encontramos la misma firma en los datos humanos.”

Otro tipo de la célula, células endoteliales que forran el interior de buques linfáticos, con tal que pruebas adicionales de la importancia del alcantarillado del cerebro. autor Carlos Co-mayor Cruchaga, doctorado, profesor de la psiquiatría, de la genética y de la neurología, determinó los genes expresados lo más altamente posible en células endoteliales linfáticas de ratones. Él descubrió que las variaciones genéticas en muchos de los mismos genes se han conectado a Alzheimer en la gente, sugiriendo que los problemas con el lymphatics pudieron contribuir a la enfermedad.

“En el extremo, aunque estamos observando tipos específicos de la célula y caminos específicos, el cerebro es un órgano grande,” Cruchaga dijo. “El sistema linfático es cómo la basura se limpia del cerebro. Si no está trabajando, todo consigue engomado hacia arriba. Si comienza a trabajar mejor, entonces todo en los trabajos de cerebro mejor. Pienso que éste es un ejemplo muy bueno de cómo se conecta todo, todo afecta salud del cerebro.”

Para descubrir si el aliento de la función linfática podría ayudar a tratar la enfermedad de Alzheimer, los investigadores estudiaron placas amiloideas que se convertían genético propensas de los ratones y cuyo lymphatics tenía que empeorado envejecer o daño. Trataron los animales con versiones del ratón del aducanumab de las drogas del Alzheimer experimental o del BAN2401, junto con el factor de incremento endotelial vascular C, una composición que asciende el incremento de buques linfáticos. La terapia de la combinación redujo depósitos amiloideos más que las drogas del anti-amiloide solamente.

Ha habido varios anticuerpos que aparecen muy efectivos en reducir depósitos amiloideos en estudios del ratón y ahora en seres humanos.”

David Holtzman, Doctor en Medicina, co-autor del estudio y Andrew B. y Gretchen P. Jones profesor, Facultad de Medicina de la universidad de Washington en St. Louis

Holtzman es también el jefe del departamento de la neurología. “Algunos ahora también aparecen reducir la disminución cognoscitiva en gente con la demencia muy suave o la debilitación cognoscitiva suave debido a Alzheimer. Sin embargo, los efectos cognoscitivos no son grandes, y uno se pregunta si la disfunción meníngea del sistema linfático se puede relacionar en parte con los efectos algo limitados sobre la cognición que es observada actualmente.

El sistema linfático meníngeo parece influenciar no apenas la progresión del componente amiloideo de la patología de Alzheimer pero también de la reacción a la inmunoterapia.

Una comprensión de este sistema es quizá una parte de cuál ha faltado el campo del revelado de la droga de Alzheimer, y con la atención creciente a ella traduciremos mejor a algunos de estos candidatos prometedores de la droga a las terapias que ofrecen ventajas significativas a la gente que vive con esta enfermedad devastadora.”