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L'étude neuve indique les mécanismes qui ont comme conséquence COVID-19 mortel

Une étude neuve dessine l'illustration la plus détaillée pourtant de l'infection SARS-CoV-2 dans le poumon, indiquant les mécanismes qui ont comme conséquence COVID-19 mortel, et peut expliquer des complications à long terme et montrer comment COVID-19 diffère d'autres maladies infectieuses.

Abouti par des chercheurs à l'université de Vagelos d'Université de Columbia des médecins et des chirurgiens et au centre de lutte contre le cancer complet d'Herbert Irving, l'étude a constaté que dans les patients qui sont morts de l'infection, COVID-19 a lâché un trifecta nuisible de l'inflammation d'emballement, destruction directe et a nui la régénération des cellules de poumon impliquées dans l'échange de gaz, et a accéléré le poumon marquant.

Cependant les poumons examinés par étude des patients qui étaient morts de la maladie, elle fournit les fils solides pour pourquoi les survivants de COVID sévère peuvent remarquer des complications respiratoires à long terme dues au poumon marquant.

C'est une maladie dévastatrice, mais l'illustration que nous sommes obtention du poumon COVID-19 est la première étape vers recenser les objectifs potentiels et des traitements qui perturbent certains des circuits vicieux de la maladie. En particulier, les cellules de désignation d'objectifs responsables de la fibrose pulmonaire dès l'abord pourraient probablement éviter ou améliorer des complications à long terme dans les survivants de COVID-19 sévère. »

Benjamin Izar, DM, PhD, professeur adjoint, médicament, centre médical d'Irving d'Université de Columbia

Izar a abouti un groupe de plus de 40 chercheurs à compléter en plusieurs mois par suite d'analyses qui prend habituellement des années.

Cette étude et un papier d'accouplement ont abouti par des chercheurs à Harvard/MIT, auquel les chercheurs de Colombie également contribués, étaient publiés la nature de tourillon le 29 avril.

L'étude produit l'atlas des cellules dans le poumon de COVID

L'étude neuve est seule d'autres investigations parce qu'elle examine directement le tissu de poumon (plutôt que l'expectoration ou les lavages bronchiques) utilisant le profilage moléculaire unicellulaire qui peut recenser chaque cellule dans un prélèvement de tissu et enregistre l'activité de chaque cellules, ayant pour résultat un atlas des cellules dans le poumon de COVID.

« Un poumon normal aura plusieurs des mêmes cellules que nous trouvons dans COVID, mais dans différentes proportions et différentes conditions d'activation, » Izar dit. « Afin de comprendre comment COVID-19 est différent comparé aux deux poumons de contrôle et d'autres formes des pneumonies infectieuses, nous avons dû regarder des milliers de cellules, un. »

L'équipe d'Izar a examiné les poumons de 19 personnes qui sont mortes de COVID-19 et ont subi l'autopsie rapide (dans des heures de la mort)--pendant quel poumon et d'autres tissus ont été rassemblé et immédiatement gelé--et les poumons des patients non-COVID-19. En collaboration avec des chercheurs à l'Université de Cornell, les chercheurs également comparés leurs découvertes aux poumons des patients présentant d'autres maladies respiratoires.

Les médicaments visant IL-1beta peuvent réduire l'inflammation

Comparé aux poumons normaux, poumons des patients de COVID ont été remplis de macrophages appelés de cellules immunitaires, l'étude trouvée.

Type pendant une infection, ces cellules mâchent des agents pathogènes mais règlent également l'intensité de l'inflammation, qui aide également dans le combat.

« Dans COVID-19, nous voyons l'extension et activation excessive des macrophages, y compris des macrophages alvéolaires et des macrophages monocyte-dérivés, » Izar dit. « Ils sont complet hors de reste et permettent à l'inflammation de construire non réprimé. Ceci a comme conséquence un cercle vicieux où plus de cellules immunitaires viennent en entraînant bien plus d'inflammation, qui endommage éventuel le tissu de poumon. »

Une cytokine inflammatoire en particulier, IL-1beta, est produite à un haut débit par ces macrophages.

« À la différence d'autres cytokines telles que l'IL-6, qui semble être universellement répandu dans pneumonies variées, la production d'IL-1beta dans les macrophages davantage est prononcée dans COVID-19 comparé à l'autre viral ou des infections bactériennes de poumon, » Izar dit. « Qui est important parce que les médicaments existent qui tassent vers le bas les effets d'IL-1beta. »

Certains de ces médicaments déjà sont vérifiés dans les tests cliniques des patients de COVID.

COVID sévère évite également le réglage de poumon

Dans une infection typique, un virus endommage des cellules de poumon, le système immunitaire libère l'agent pathogène et les saletés, et le poumon régénère.

Mais dans COVID, l'étude neuve a trouvé qui non seulement le virus SARS-CoV-2 détruit les cellules épithéliales alvéolaires importantes pour l'échange de gaz, l'inflammation de suite nuit également la capacité des cellules restantes de régénérer le poumon endommagé. Bien que le poumon contienne toujours les cellules qui peuvent faire les réglages, l'inflammation enferme de manière permanente ces cellules dans une condition intermédiaire de cellules et les laisse impossibles de compléter les dernières opérations de la différenciation requises pour le remontage de l'épithélium mature de poumon.

« Notamment, IL-1b semble être un coupable en induisant et mettant à jour cette condition intermédiaire de cellules, » dit Izar, « joignant de ce fait l'inflammation et la régénération nuie de poumon dans COVID-19. Ceci propose qu'en plus de réduire l'inflammation, la désignation d'objectifs d'IL-1beta puisse aider à prendre les freins hors des cellules exigées pour le réglage de poumon. »

Prévention de la fibrose accélérée

Les chercheurs ont également trouvé un grand nombre de cellules spécifiques de fibroblaste, les fibroblastes pathologiques appelés, qui produisent le marquage rapide dans des poumons COVID-19. Quand les cellules de fibroblaste remplissent poumon de tissu de cicatrice, une fibrose appelée de processus, le poumon a moins d'espace pour des cellules impliquées dans l'échange de gaz et est de manière permanente endommagée.

Vu l'importance des fibroblastes pathologiques dans la maladie, l'équipe d'Izar a attentivement analysé les cellules pour découvrir les objectifs potentiels de médicament. Un algorithme VIPER appelée, développée précédemment par Andrea Califano, M., présidence de biologie de systèmes à l'université de Vagelos d'Université de Columbia des médecins et chirurgiens, a recensé plusieurs molécules dans les cellules qui jouent un rôle majeur et pourraient être visées par les médicaments existants.

« Cette analyse a prévu que l'inhibition de la signalisation de stat pourrait alléger certaines des incidences nuisibles provoquées par les fibroblastes pathologiques, » Izar dit.

« Notre espoir est celui en partageant cette analyse et le moyen massif de caractéristiques, d'autres chercheurs et les entreprises pharmaceutiques peuvent commencer à vérifier et examiner ces idées et à trouver des demandes de règlement pour soigner non seulement des patients en état critique, mais réduisent également des complications dans les gens qui survivent COVID-19 sévère. »

Effort d'équipe par plusieurs laboratoires de Colombie

La « traction de cette étude ensemble dans une telle courte période était seulement possible avec l'aide de plusieurs équipes de recherche chez Colombie, » Izar dit.

En critique, pendant les mois premiers de la pandémie, le Service de Pathologie de Colombie et la biologie cellulaire ont décidé le bavure-gel beaucoup de tissus des patients décédés de COVID pour préserver la condition moléculaire des cellules.

Hanina Hibshoosh, DM, directeur de la banque de tissus du service, a commencé la collaboration avec le laboratoire d'Izar, qui a des compétences en réalisant des analyses unicellulaires avec le tissu gelé. Le pathologiste Anjali Saqi, DM, professeur de pathologie et de biologie cellulaire, était également instrumental en procurant et en évaluant les échantillons.

Jianwen Que, DM, PhD, professeur de médecine, et son laboratoire a fourni des compétences en recensant et en caractérisant des cellules dans le poumon et leur potentiel régénérateur. L'expert en matière Robert Schwabe, DM, professeur agrégé de fibrose de médicament, était essentiel dans des mécanismes de dissection par lesquels COVID-19 a actionné le poumon marquant. « Nous sommes incroyablement reconnaissants à tous les laboratoires contribuant à cet effort et très chanceux pour être chez Colombie avec toutes les compétences nécessaires actuelles dans un environnement de collaboration. »

Source:
Journal reference:

Melms, J. C., et al. (2021) A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03569-1.