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Il nuovo studio rivela i meccanismi che provocano COVID-19 letale

Un nuovo studio sta ritirando la maschera più dettagliata eppure dell'infezione SARS-CoV-2 nel polmone, rivelando i meccanismi che provocano COVID-19 letale e può spiegare le complicazioni a lungo termine e mostrare come COVID-19 differisce da altre malattie infettive.

Piombo dai ricercatori all'istituto universitario di Vagelos di Columbia University dei medici e dei chirurghi ed al centro completo del Cancro di Herbert Irving, lo studio ha trovato che in pazienti che sono morto dell'infezione, COVID-19 ha liberato un trifecta nocivo di infiammazione di instabilità, la distruzione diretta ed ha alterato la rigenerazione delle celle del polmone addette allo scambio di gas ed ha accelerato il polmone sfregianti.

Comunque i polmoni guardati studio dai pazienti che erano morto della malattia, fornisce i cavi solidi quanto a perché i superstiti di COVID severo possono avvertire le complicazioni respiratorie a lungo termine dovuto il polmone che sfregiano.

È una malattia devastante, ma la maschera che siamo ottenere del polmone COVID-19 è il primo punto verso l'identificazione degli obiettivi potenziali e terapie che interrompono alcuni dei circuiti viziosi della malattia. In particolare, le celle di ottimizzazione responsabili di fibrosi polmonare nella fase iniziale potrebbero possibilmente impedire o migliorare le complicazioni a lungo termine in superstiti di COVID-19 severo.„

Benjamin Izar, MD, PhD, assistente universitario, medicina, centro medico di Irving di Columbia University

Izar piombo un gruppo di più di 40 ricercatori completare in parecchi mesi un la serie di analisi che richiede solitamente gli anni.

Questo studio e un documento di annesso piombo dai ricercatori a Harvard/MIT, a cui i ricercatori di Colombia anche contribuiti, sono stati pubblicati la natura del giornale il 29 aprile.

Lo studio crea l'atlante delle celle in polmone di COVID

Il nuovo studio è unico da altre indagini in quanto direttamente esamina il tessuto polmonare (piuttosto che espettorato o i lavaggi bronchiali) facendo uso del delineamento molecolare unicellulare che può identificare ogni cella in un campione di tessuto e registra l'attività di ogni cellule, con conseguente atlante delle celle in polmone di COVID.

“Un polmone normale avrà molte delle stesse celle che troviamo in COVID, ma nelle proporzioni differenti e negli stati differenti di attivazione,„ Izar dice. “per capire come COVID-19 è differente confrontato ad entrambi i polmoni di controllo e ad altri moduli delle polmoniti contagiose, abbiamo dovuto esaminare migliaia di celle, uno per uno.„

Il gruppo di Izar ha esaminato i polmoni di 19 persone che sono morto di COVID-19 ed hanno subito l'autopsia rapida (entro le ore della morte)--durante quale polmone e gli altri tessuti sono stati raccolti ed immediatamente sono stati congelati--ed i polmoni dei pazienti non-COVID-19. In collaborazione con i ricercatori alla Cornell University, i ricercatori egualmente hanno paragonato i loro risultati ai polmoni dei pazienti ad altre malattie respiratorie.

Le droghe che mirano a IL-1beta possono diminuire l'infiammazione

Confrontato ai polmoni normali, i polmoni dai pazienti di COVID sono stati riempiti di celle immuni chiamate macrofagi, lo studio trovato.

Tipicamente durante l'infezione, queste celle sgranocchiano gli agenti patogeni ma egualmente regolamentano l'intensità di infiammazione, che egualmente aiuta nella lotta.

“in COVID-19, vediamo l'espansione ed attivazione incontrollata dei macrofagi, compreso i macrofagi alveolari ed i macrofagi monocito-derivati,„ Izar dice. “Sono completamente da bilanciamento e che permettono che l'infiammazione si arrampichi incontrollato. Ciò provoca un circolo vizioso in cui le celle più immuni vengono nel causare ancor più infiammazione, che infine danneggia il tessuto polmonare.„

Una citochina infiammatoria in particolare, IL-1beta, è prodotta ad un tasso alto da questi macrofagi.

“A differenza di altre citochine quale IL-6, che sembra essere universalmente prevalente in varie polmoniti, la produzione di IL-1beta in macrofagi è più pronunciata in COVID-19 confrontato all'altro virale o infezioni batteriche del polmone,„ Izar dice. “Che è importante perché le droghe esistono che tamp giù gli effetti di IL-1beta.„

Alcune di queste droghe già stanno provande nei test clinici dei pazienti di COVID.

COVID severo egualmente impedisce la riparazione del polmone

In un'infezione tipica, un virus danneggia le celle del polmone, il sistema immunitario rimuove l'agente patogeno ed i detriti ed il polmone rigenera.

Ma in COVID, il nuovo studio ha trovato che non solo virus SARS-CoV-2 distrugge le celle epiteliali alveolari importanti per lo scambio di gas, l'infiammazione seguente egualmente altera la capacità delle celle restanti di rigenerare il polmone nocivo. Sebbene il polmone ancora contenga le celle che possono fare le riparazioni, l'infiammazione permanentemente intrappolerà queste celle in uno stato intermedio delle cellule e le lascia incapaci di completare gli ultimi punti di differenziazione stati necessari per la sostituzione dell'epitelio maturo del polmone.

“Tra l'altro, IL-1b sembra essere un colpevole nell'induzione e mantenendo questo stato intermedio delle cellule,„ dice Izar, “quindi collegando infiammazione e rigenerazione alterata del polmone in COVID-19. Ciò suggerisce che oltre a diminuire l'infiammazione, mirare a IL-1beta possa contribuire a catturare i freni fuori dalle celle richieste per la riparazione del polmone.„

Impedire fibrosi accelerata

I ricercatori egualmente hanno trovato tantissime celle specifiche del fibroblasto, chiamate fibroblasti patologici, che creano la rapida che sfregia in polmoni COVID-19. Quando le celle del fibroblasto riempiono il polmone di tessuto della cicatrice, un trattamento chiamato fibrosi, il polmone ha meno spazio per le celle addette allo scambio di gas e permanentemente sarà danneggiato.

Dato l'importanza dei fibroblasti patologici nella malattia, il gruppo di Izar ha analizzato molto attentamente le celle per scoprire gli obiettivi potenziali della droga. Un algoritmo ha chiamato VIPER, sviluppata precedentemente da Andrea Califano, il Dott., presidenza di biologia di sistemi all'istituto universitario di Vagelos di Columbia University dei medici e chirurghi, ha identificato parecchie molecole nelle celle che svolgono un ruolo importante e potrebbero essere mirate a dalle droghe attuali.

“Questa analisi ha predetto che l'inibizione IMMEDIATAMENTE di segnalazione potrebbe alleviare alcuni degli effetti deleteri causati dai fibroblasti patologici,„ Izar dice.

“La nostra speranza è quella dividendo questa analisi e la risorsa massiccia di dati, altri ricercatori e le compagnie farmaceutiche possono cominciare a provare e spiegare queste idee ed a trovare i trattamenti non solo per curare i pazienti criticamente malati, ma egualmente diminuiscono le complicazioni nella gente che sopravvive a COVID-19 severo.„

Sforzo del gruppo da parecchi laboratori di Colombia

“Tirare questo studio in un tal corto periodo di tempo era insieme soltanto possibile con l'aiuto di parecchi gruppi dei ricercatori a Colombia,„ Izar dice.

Criticamente, nei mesi primissimi della pandemia, il dipartimento di Colombia di patologia & la biologia cellulare hanno deciso la flash-gelata molti tessuti dai pazienti deceduti di COVID per conservare lo stato molecolare delle cellule.

Hanina Hibshoosh, MD, Direttore della banca dei tessuti del dipartimento, ha iniziato la collaborazione con il laboratorio di Izar, che ha competenza nella conduzione delle analisi unicellulari con il tessuto congelato. Il patologo Anjali Saqi, MD, professore di patologia & di biologia cellulare, era egualmente strumentale nell'ottenimento e nella valutazione dei campioni.

Jianwen Que, MD, PhD, professore di medicina e del suo laboratorio ha fornito la competenza nell'identificazione e nella caratterizzazione delle celle nel polmone e nel loro potenziale a ricupero. L'esperto Robert Schwabe, il MD, professore associato in fibrosi di medicina, era essenziale nei meccanismi di dissezione da cui COVID-19 ha azionato il polmone che sfregia. “Siamo incredibilmente riconoscenti a tutti i laboratori che contribuiscono a questo sforzo e molto fortunati per essere a Colombia con tutta la competenza necessaria attuale in un ambiente di collaborazione.„

Source:
Journal reference:

Melms, J. C., et al. (2021) A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03569-1.