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O estudo novo revela os mecanismos que conduzem a COVID-19 letal

Um estudo novo está desenhando a imagem a mais detalhada contudo da infecção SARS-CoV-2 no pulmão, revelando os mecanismos que conduzem a COVID-19 letal, e pode explicar complicações a longo prazo e mostrar como COVID-19 difere de outras doenças infecciosas.

Conduzido pelos pesquisadores na faculdade de Vagelos da Universidade de Columbia dos médicos e dos cirurgiões e no centro detalhado do cancro de Herbert Irving, o estudo encontrou que nos pacientes que morreram da infecção, COVID-19 desencadeou um trifecta prejudicial da inflamação do fugitivo, destruição directa e danificou a regeneração das pilhas do pulmão envolvidas na troca do gás, e acelerou o pulmão scarring.

Embora os pulmões olhados estudo dos pacientes que tinham morrido da doença, fornece chumbos contínuos a respeito de porque os sobreviventes de COVID severo podem experimentar as complicações respiratórias a longo prazo devido ao pulmão que scarring.

É uma doença devastador, mas a imagem que nós somos obtenção do pulmão COVID-19 é a primeira etapa para a identificação de alvos potenciais e as terapias que interrompem alguns dos circuitos viciosos da doença. Em particular, as pilhas de escolha de objectivos responsáveis para a fibrose pulmonaa cedo sobre podiam possivelmente impedir ou melhorar complicações a longo prazo nos sobreviventes de COVID-19 severo.”

Benjamin Izar, DM, PhD, professor adjunto, medicina, centro médico de Irving da Universidade de Columbia

Izar conduziu um grupo de mais de 40 investigador terminar em diversos meses um a série de análises que toma geralmente anos.

Este estudo e um papel do companheiro conduziram por pesquisadores em Harvard/MIT, a que os investigador de Colômbia igualmente contribuídos, foram publicados a natureza do jornal o 29 de abril.

O estudo cria o atlas das pilhas no pulmão de COVID

O estudo novo é original de outras investigações que examina directamente o tecido de pulmão (um pouco do que o escarro ou lavagens brônquicas) que usa o perfilamento molecular da único-pilha que pode identificar cada pilha em uma amostra de tecido e grava a actividade de cada pilha, tendo por resultado um atlas das pilhas no pulmão de COVID.

“Um pulmão normal terá muitas das mesmas pilhas que nós encontramos em COVID, mas em proporções diferentes e em estados diferentes da activação,” Izar diz. “A fim compreender como COVID-19 é diferente comparado a ambos os pulmões do controle e a outros formulários de pneumonia infecciosas, nós necessários para olhar milhares de pilhas, um por um.”

A equipe de Izar examinou os pulmões de 19 indivíduos que morreram de COVID-19 e se submeteram à autópsia rápida (dentro das horas da morte)--durante que pulmão e outros tecidos foram recolhidos e congelados imediatamente--e os pulmões dos pacientes non-COVID-19. Em colaboração com investigador na Universidade de Cornell, os pesquisadores igualmente compararam seus resultados aos pulmões dos pacientes com outras doenças respiratórias.

As drogas que visam IL-1beta podem reduzir a inflamação

Comparado aos pulmões normais, os pulmões dos pacientes de COVID foram enchidos com as pilhas imunes chamadas macrófagos, o estudo encontrado.

Tipicamente durante uma infecção, estas pilhas mastigam acima os micróbios patogénicos mas igualmente regulam a intensidade da inflamação, que igualmente ajuda na luta.

“em COVID-19, nós vemos a expansão e activação descontrolada dos macrófagos, incluindo macrófagos alveolares e macrófagos monocyte-derivados,” Izar diz. “São completamente fora do balanço e permitem que a inflamação ramp acima não-verificado. Isto conduz a um ciclo vicioso aonde umas pilhas mais imunes venham em causar ainda mais inflamação, que danifica finalmente o tecido de pulmão.”

Um cytokine inflamatório em particular, IL-1beta, é produzido em uma taxa alta por estes macrófagos.

“Ao contrário de outros cytokines tais como IL-6, que parece ser universal predominante em várias pneumonia, a produção de IL-1beta nos macrófagos é pronunciada mais em COVID-19 comparado ao outro viral ou infecções bacterianas do pulmão,” Izar diz. “Que é importante porque as drogas existem que tamp para baixo os efeitos de IL-1beta.”

Algumas destas drogas estão sendo testadas já nos ensaios clínicos de pacientes de COVID.

COVID severo igualmente impede o reparo do pulmão

Em uma infecção típica, um vírus danifica pilhas do pulmão, o sistema imunitário cancela o micróbio patogénico e os restos, e o pulmão regenera.

Mas em COVID, o estudo novo encontrou que que faz não somente o vírus SARS-CoV-2 destrua as pilhas epiteliais alveolares importantes para a troca do gás, a inflamação de seguimento igualmente danifica a capacidade das pilhas restantes para regenerar o pulmão danificado. Embora o pulmão ainda contem as pilhas que podem fazer os reparos, a inflamação prende permanentemente estas pilhas em um estado intermediário da pilha e deixa-as incapazes de terminar as últimas etapas da diferenciação necessários para a substituição do epitélio maduro do pulmão.

“Entre outros, IL-1b parece ser um culpado na indução e mantendo este estado intermediário da pilha,” diz Izar, “desse modo ligando a inflamação e a regeneração danificada do pulmão em COVID-19. Isto sugere que além do que a diminuição da inflamação, visar IL-1beta possa ajudar a tomar os freios fora das pilhas exigidas para o reparo do pulmão.”

Impedindo a fibrose acelerada

Os pesquisadores igualmente encontraram um grande número pilhas específicas do fibroblasto, chamadas os fibroblasto patológicos, que criam scarring rápido nos pulmões COVID-19. Quando as pilhas do fibroblasto enchem o pulmão com o tecido da cicatriz, um processo chamado fibrose, o pulmão tem menos espaço para as pilhas envolvidas na troca do gás e é danificado permanentemente.

Dado a importância de fibroblasto patológicos na doença, a equipe de Izar analisou pròxima as pilhas para descobrir alvos potenciais da droga. Um algoritmo chamou VÍBORA, desenvolvida previamente por Andrea Califano, Dr., cadeira da biologia de sistemas na faculdade de Vagelos da Universidade de Columbia dos médicos e cirurgiões, identificou diversas moléculas nas pilhas que jogam um papel importante e poderiam ser visadas por drogas existentes.

“Esta análise previu que a inibição de sinalização do STAT poderia aliviar alguns dos efeitos deletérios causados por fibroblasto patológicos,” Izar diz.

“Nossa esperança é aquela compartilhando esta análise e o recurso maciço dos dados, outros pesquisadores e as empresas farmacêuticas podem começar a testar e expandir nestas ideias e a encontrar tratamentos para tratar não somente pacientes crìtica doentes, mas igualmente reduzem complicações nos povos que sobrevivem a COVID-19 severo.”

Esforço da equipe por diversos laboratórios de Colômbia

“Puxar este estudo junto em tal curto período de tempo era somente possível com a ajuda de diversas equipes dos pesquisadores em Colômbia,” Izar diz.

Crìtica, nos meses primeiros da pandemia, o departamento de Colômbia da patologia & a biologia celular decidiram o flash-gelo muitos tecidos dos pacientes falecidos de COVID preservar o estado molecular das pilhas.

Hanina Hibshoosh, DM, director do banco de tecido do departamento, iniciou a colaboração com laboratório de Izar, que tem a experiência em análises de condução da único-pilha com tecido congelado. O patologista Anjali Saqi, DM, professor da patologia & da biologia celular, era igualmente instrumental em obter e em avaliar as amostras.

Jianwen Que, DM, PhD, professor de medicina, e de seu laboratório forneceu a experiência em identificar e em caracterizar pilhas no pulmão e em seu potencial regenerative. O perito Robert Schwabe da fibrose, DM, professor adjunto da medicina, era essencial nos mecanismos de dissecação por que COVID-19 propeliu o pulmão que scarring. “Nós somos incredibly gratos a todos os laboratórios que contribuem a este esforço e muito afortunados para estar em Colômbia com toda a experiência necessária à mão em um ambiente colaborador.”

Source:
Journal reference:

Melms, J. C., et al. (2021) A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03569-1.