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El nuevo estudio revela los mecanismos que dan lugar a COVID-19 mortífero

Un nuevo estudio está drenando el retrato más detallado con todo de la infección SARS-CoV-2 en el pulmón, revelando los mecanismos que dan lugar a COVID-19 mortífero, y puede explicar complicaciones a largo plazo y mostrar cómo COVID-19 difiere de otras enfermedades infecciosas.

Llevado por los investigadores en la universidad de Vagelos de la Universidad de Columbia de médicos y de cirujanos y el centro completo del cáncer de Herberto Irving, el estudio encontró que en los pacientes que murieron de la infección, COVID-19 soltó un trifecta perjudicial de la inflamación del funcionamiento incontrolado, destrucción directa y empeoró la regeneración de las células del pulmón implicadas en cantina del gas, y aceleró el pulmón marcando con una cicatriz.

Sin embargo en los pulmones observados estudio de los pacientes que habían muerto de la enfermedad, ofrece los guías sólidos en cuanto a porqué los sobrevivientes de COVID severo pueden experimentar las complicaciones respiratorias a largo plazo debido al pulmón que marcan con una cicatriz.

Es una enfermedad devastadora, pero el retrato que somos el conseguir del pulmón COVID-19 es el primer paso hacia determinar los objetivos potenciales y las terapias que rompen algunos de los circuitos viciosos de la enfermedad. Particularmente, las células de alcance responsables de fibrosis pulmonar a principios de podían prevenir o mejorar posiblemente complicaciones a largo plazo en sobrevivientes de COVID-19 severo.”

Benjamin Izar, Doctor en Medicina, doctorado, profesor adjunto, remedio, centro médico de Irving de la Universidad de Columbia

Izar llevó a un grupo de más de 40 investigadores a terminar en varios meses a la serie de análisis que tarda generalmente años.

Este estudio y un papel del compañero llevaron por los investigadores en Harvard/MIT, al cual publicaron a los investigadores de Columbia también contribuidos, la naturaleza del gorrón el 29 de abril.

El estudio crea el atlas de células en pulmón de COVID

El nuevo estudio es único de otras investigaciones en que examina directamente el tejido pulmonar (bastante que el esputo o estelas turbulentas bronquiales) usando el perfilado molecular unicelular que puede determinar cada célula en una muestra de tejido y registra la actividad de cada célula, dando por resultado un atlas de células en pulmón de COVID.

“Un pulmón normal tendrá muchas de las mismas células que encontramos en COVID, pero en diversas proporciones y diversos estados de la activación,” Izar dice. “Para entender cómo COVID-19 es diferente comparado a ambos pulmones del mando y a otras formas de pulmonías infecciosas, necesitamos observar millares de células, uno por uno.”

Las personas de Izar examinaron los pulmones de 19 individuos que murieron de COVID-19 y experimentaron autopsia rápida (dentro de horas de muerte)--durante qué pulmón y otros tejidos cerco y fueron congelados inmediatamente--y los pulmones de los pacientes non-COVID-19. En colaboración con investigadores en la Universidad Cornell, los investigadores también compararon sus conclusión a los pulmones de pacientes con otras enfermedades respiratorias.

Las drogas que apuntan IL-1beta pueden reducir la inflamación

Comparado a los pulmones normales, los pulmones de los pacientes de COVID fueron llenados de las células inmunes llamadas los macrófagos, el estudio encontrado.

Típicamente durante una infección, estas células mastican hacia arriba patógeno pero también regulan la intensidad de la inflamación, que también ayuda en el combate.

“En COVID-19, vemos la extensión y activación incontrolada de macrófagos, incluyendo macrófagos alveolares y macrófagos monocito-derivados,” Izar dice. “Están totalmente fuera de balance y permiten que la inflamación ramp hacia arriba desenfrenado. Esto da lugar a un ciclo vicioso adonde células más inmunes vienen en causar aún más inflamación, que daña final el tejido pulmonar.”

Un cytokine inflamatorio particularmente, IL-1beta, es producido a una alta tasa por estos macrófagos.

“A diferencia de otros cytokines tales como IL-6, que aparece ser universal frecuente en diversas pulmonías, la producción de IL-1beta en macrófagos se pronuncia más en COVID-19 comparado al otro viral o las infecciones bacterianas del pulmón,” Izar dice. “Que es importante porque existen las drogas que apisuenan hacia abajo los efectos de IL-1beta.”

Algunas de estas drogas se están probando ya en juicios clínicas de los pacientes de COVID.

COVID severo también previene la reparación del pulmón

En una infección típica, un virus daña las células del pulmón, el sistema inmune autoriza el patógeno y los escombros, y el pulmón regenera.

Pero en COVID, el nuevo estudio encontró que no sólo el virus SARS-CoV-2 destruye las células epiteliales alveolares importantes para la cantina del gas, la inflamación de seguimiento también empeora la capacidad de las células restantes de regenerar el pulmón dañado. Aunque el pulmón todavía contiene las células que pueden hacer las reparaciones, la inflamación atrapa permanente estas células en un estado intermedio de la célula y las deja incapaces de terminar los pasos pasados de la diferenciación necesarios para el repuesto del epitelio maduro del pulmón.

“Entre otros, IL-1b aparece ser un culpable en inducir y manteniendo este estado intermedio de la célula,” dice Izar, “de tal modo conectando la inflamación y la regeneración empeorada del pulmón en COVID-19. Esto sugiere que además de reducir la inflamación, el alcance de IL-1beta pueda ayudar a tomar los frenos de las células requeridas para la reparación del pulmón.”

Prevención de fibrosis acelerada

Los investigadores también encontraron un gran número de células específicas del fibroblasto, llamadas los fibroblastos patológicos, que crean marcar con una cicatriz rápido en los pulmones COVID-19. Cuando las células del fibroblasto llenan el pulmón del tejido de la cicatriz, un proceso llamado fibrosis, el pulmón tiene menos espacio para las células implicadas en cantina del gas y se daña permanente.

Dado la importancia de fibroblastos patológicos en la enfermedad, las personas de Izar analizaban de cerca las células para destapar objetivos potenciales de la droga. Un algoritmo llamó a VIPER, desarrollada previamente por Andrea Califano, el Dr., silla de la biología de sistemas en la universidad de Vagelos de la Universidad de Columbia de médicos y cirujanos, determinó varias moléculas en las células que desempeñan un papel importante y se podrían apuntar por las drogas existentes.

“Este análisis predijo que la inhibición de la transmisión de señales del STAT podría aliviar algunos de los efectos perjudiciales causados por los fibroblastos patológicos,” a Izar dice.

“Nuestra esperanza es ésa compartiendo este análisis y el recurso masivo de los datos, otros investigadores y las empresas farmacéuticas pueden comenzar a probar y a desplegarse en estas ideas y a encontrar tratamientos no sólo para tratar a pacientes crítico enfermos, pero también reducen complicaciones en la gente que sobrevive COVID-19 severo.”

Esfuerzo de las personas por varios laboratorios de Columbia

La “tracción de este estudio junta en tal corto período de tiempo era solamente posible con la ayuda de varias personas de investigadores en Columbia,” Izar dice.

Crítico, en los primeros meses del pandémico, el departamento de Columbia de la patología y la biología celular decidían a la llamarada-helada muchos tejidos de pacientes difuntos de COVID para preservar el estado molecular de las células.

Hanina Hibshoosh, Doctor en Medicina, director de la inclinación lateral del tejido del departamento, inició la colaboración con el laboratorio de Izar, que tiene experiencia en el conducto de análisis unicelulares con el tejido congelado. El patólogo Anjali Saqi, Doctor en Medicina, profesor de la patología y de la biología celular, era también instrumental en obtener y la evaluación de las muestras.

Jianwen Que, Doctor en Medicina, doctorado, profesor de medicina, y su laboratorio ofreció experiencia en determinar y caracterizar las células en el pulmón y su potencial regenerador. El experto Roberto Schwabe, Doctor en Medicina, profesor adjunto de la fibrosis del remedio, era esencial en los mecanismos de disección por los cuales COVID-19 propulsó el pulmón que marcaba con una cicatriz. “Somos increíblemente agradecidos a todos los laboratorios que contribuyen a este esfuerzo y muy afortunados de estar en Columbia con toda la experiencia necesaria a mano en un ambiente colaborativo.”

Source:
Journal reference:

Melms, J. C., et al. (2021) A molecular single-cell lung atlas of lethal COVID-19. Nature. doi.org/10.1038/s41586-021-03569-1.