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Le site de clivage de Furin essentiel dans SARS-CoV-2 pour la transmission du virus dans les furets, découvertes étudient

La pandémie de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, demeure un problème global. Comme d'autres coronaviruses, SARS-CoV-2 utilise sa glycoprotéine de pointe pour accéder aux cellules hôte. La protéine de pointe de SARS-CoV-2 devient fendue par la cathepsine - une protéase de sérine - pour que la fusion de membrane se produise entre le virus et la cellule. Cependant, en raison de lui contenir un site polybasique de clivage (CS), il peut également être fendu par les enzymes comme furin exprimées par la cellule hôte.

Des mutations délétères se produisant au CS ont été fréquemment documentées en cellules de Vero, une lignée cellulaire populaire de laboratoire pour la réplication de contrôle de SARS-CoV-2. On a observé ces mutations pour réduire la nature polybasique du site, capacité affectant potentiellement virus' de gagner l'entrée de cellules.

Les chercheurs basés à l'université impériale Londres, R-U, ont récent mis en valeur les effets de ces mutations délétères de CS par un modèle animal de furet, expliquant que les sites de clivage de furin sont une composante nécessaire capacité dans virus' de reproduire. Le papier est procurable pour s'afficher à la microbiologie de nature.

L'étude

L'équipe de recherche a synthétisé un certain nombre de pseudoviruses basés sur SARS-CoV-2 contenant les sites de clivage de type sauvage et de mutant (Δ), cet eu ou manqué la capacité d'être fendu par furin. Les furets sont un modèle animal courant et pratique pour vérifier la boîte de vitesses des virus respiratoires. Cependant, avant le contrôle dans ce modèle, on a observé la première fois le rendement de la transmission du virus en lignées cellulaires de Vero et d'être humain.

Par des analyses de concurrence, elles ont expliqué que ΔCS pouvait devenir rapidement le virus dominant en cellules de Vero, au-dessus des homologues de type sauvage. Cependant, dans les lignées cellulaires humaines (cellules, cellules épithéliales de voie aérienne, et cellules intestinales de poumon) le type sauvage pouvait proliférer rapidement bien plus grand que ΔCS, et le remonte complet dans un délai de 72 heures.

Pseudoviruses contenant les pointes de type sauvage ou de mutant de ΔCS ont été alors vérifiés dans les lignées cellulaires humaines : cellules 293T exprimant les cellules ACE2, Caco-2 humaines, et les cellules Calu-3. Les mutants de pointe manquant du clivage de furin pouvaient présenter les cellules 293T 3 fois plus efficacement que le virus de type sauvage. Cependant, ils étaient sensiblement moins efficaces à présenter les cellules Caco-2 et Calu-3.

Il s'avère que l'entrée de SARS-CoV-2 dans les cellules 293T se fonde sur un procédé différent que l'entrée à Caco-2, à Calu-3, et à cellules épithéliales humaines de voie aérienne ; l'ancien dépend des cathepsins, et de ce dernier sur la protéase TMPRSS2 de sérine.

L'entrée comparée de cellules de chercheurs puis de SAR-CoV-2 dans les variantes de cellules qui ont exprimé ACE2 avec ou sans TMPRSS2. Elles ont observé que l'expression TMPRSS2 a introduit l'entrée de cellules pour tous les pseudoviruses de coronavirus, mais crucialement cette expression de protéase a également supporté l'entrée du type sauvage SARS-CoV-2 au-dessus du mutant manquant du CS de furin. En outre, ils ont constaté que SARS-CoV-2 contenant le CS de furin ont des mécanismes d'évasion des protéines d'IFITM qui désactiveraient autrement l'entrée de virus-cellule.

En conclusion, l'équipe a testé les tensions variables de CS dans un modèle de furet. L'équipe de recherche trouvée, compatible avec des découvertes des tests humains de lignée cellulaire, CS contenant des virus de furin du type sauvage SARS-CoV-2 était bien plus couronnée de succès en reproduisant et la transmission que des variantes de CS de mutant, outcompeting en effet complet de telles variantes.

Les furets et le vison représentent les modèles fiables pour l'observation et le contrôle des virus respiratoires, tels que la grippe, la grippe aviaire, et maintenant le roman SARS-CoV-2.

Éventuel, le paon et les collègues ont observé que les virus du CS SARS-CoV-2 de furin peuvent transmettre beaucoup plus rapidement que des variantes avec les mutations délétères qui manquent de cette capacité polybasique. Ils soupçonnent que ce soit dû à un degré plus élevé de stabilité dans la protéine de pointe, mais certainement, cette version originelle de type sauvage semble fournir de la capacité d'évasion des protéines autrement de neutralisation.

C'est significatif car ces mutations délétères ont apparu plusieurs fois en lignées cellulaires de Vero, mettant en valeur une limitation fâcheuse dans une ligne autrement fiable et courante de test de cellules pour SARS-CoV-2.

Cependant, leur étude met en valeur un objectif potentiel neuf de médicament : TMPRSS2. Les chercheurs concluent que l'inhibition de cette protéase réduirait potentiellement la capacité de réplication de la cellule de virus par le passé que l'entrée s'est produite. Supplémentaire, ils mettent en valeur ce camostat, un inhibiteur de la protéase, est très efficace à bloquer cette réplication. Ces découvertes ont été trouvées chronique dans les lignées cellulaires humaines et les modèles animaux de furet.

Pendant que quelques pays commencent maintenant à affiler vers attraper la pandémie SARS-CoV-2 sous le contrôle par le déploiement rapide des vaccins, l'épidémie COVID-19 demeure un problème global. Particulièrement pendant que les mutations surgissent qui laissent évasion immunisée contre des vaccins, trouvant et développer des pharmacothérapies alternes est toujours un élément essentiel en réduisant la circulation de SARS-CoV-2.

Journal reference:
Michael Burgess

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Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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