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Il sito di fenditura di Furin cruciale in SARS-CoV-2 per la trasmissione virale in furetti, ritrovamenti studia

La pandemia di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19), causata dal coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, rimane un problema globale. Come altri coronaviruses, SARS-CoV-2 utilizza la sua glicoproteina della punta per accedere alle cellule ospiti. La proteina della punta di SARS-CoV-2 è fenduta da catepsina - una proteasi della serina - affinchè la fusione della membrana accada fra il virus e la cella. Tuttavia, dovuto contenere un sito polybasico di fenditura (CS), può anche essere fenduto dagli enzimi del tipo di furin espressi dalla cellula ospite.

Le mutazioni deleterie che accadono al CS sono state documentate frequentemente in celle di Vero, una linea cellulare popolare del laboratorio per la replica difficile di SARS-CoV-2. Queste mutazioni sono state osservate per diminuire la natura polybasica del sito, potenzialmente pregiudicante capacità del virus' di guadagnare l'entrata delle cellule.

I ricercatori basati all'istituto universitario imperiale Londra, Regno Unito, recentemente hanno evidenziato gli effetti di queste mutazioni deleterie del CS attraverso un modello animale del furetto, dimostranti che i siti di fenditura di furin sono una componente necessaria capacità nel virus' di ripiegare. Il documento è a disposizione per leggere a microbiologia della natura.

Lo studio

Il gruppo di ricerca ha sintetizzato una serie di pseudoviruses basati su SARS-CoV-2 che contiene i siti selvaggio tipi e mutanti di fenditura (Δ), quell'avuto o mancata della capacità di essere fenduto dal furin. I furetti sono un modello animale comune e pratico per verificare la trasmissione dei virus respiratori. Tuttavia, prima della prova in questo modello, il risparmio di temi della trasmissione virale in primo luogo è stato osservato nelle linee cellulari dell'essere umano e di Vero.

Con le analisi della concorrenza, hanno dimostrato che ΔCS poteva trasformarsi in rapidamente nel virus dominante in celle di Vero, sopra le controparti selvaggio tipe. Tuttavia, nelle linee cellulari umane (celle intestinali, celle epiteliali della galleria di ventilazione e celle del polmone) il selvaggio tipo poteva proliferare rapido ben maggior di ΔCS e completamente lo sostituisce in 72 ore.

Pseudoviruses che contiene le punte mutanti di ΔCS o selvaggio tipe poi è stato provato nelle linee cellulari umane: celle 293T che esprimono le celle umane ACE2, Caco-2 e le celle Calu-3. I mutanti della punta che mancano della fenditura di furin potevano entrare nelle celle 293T 3 volte più efficientemente del virus selvaggio tipo. Tuttavia, erano significativamente meno efficienti ad entrare nelle celle Caco-2 e Calu-3.

Risulta che l'entrata di SARS-CoV-2 nelle celle 293T conta su un trattamento differente che l'entrata a Caco-2, a Calu-3 ed alle celle epiteliali della galleria di ventilazione umana; il precedente dipende dai cathepsins e dagli ultimi sulla proteasi TMPRSS2 della serina.

I ricercatori poi hanno confrontato l'entrata delle cellule di SAR-CoV-2 nelle varianti delle cellule che hanno espresso ACE2 con o senza TMPRSS2. Hanno osservato che l'espressione TMPRSS2 ha promosso l'entrata delle cellule per tutti gli pseudoviruses di coronavirus, ma fondamentalmente questa espressione della proteasi egualmente ha supportato l'entrata selvaggio tipa SARS-CoV-2 sopra il mutante che manca del CS di furin. Ancora, hanno trovato che SARS-CoV-2 che contengono il CS di furin hanno meccanismi di fuga dalle proteine di IFITM che avrebbero reso non valida altrimenti l'entrata della virus-cella.

Per concludere, il gruppo ha verificato i carichi di rottura variabili del CS in un modello del furetto. Il gruppo di ricerca trovato, coerente con i risultati dalla linea cellulare umana prova, CS contenente virus selvaggio tipo di furin SARS-CoV-2 riusciva molto nella replica e nella trasmissione che le varianti mutanti del CS, effettivamente completamente outcompeting tali varianti.

I furetti ed il visone rappresentano i modelli affidabili per l'osservazione e la prova dei virus respiratori, quali influenza, influenza aviaria ed ora il romanzo SARS-CoV-2.

Infine, il pavone ed i colleghi hanno osservato che i virus del CS SARS-CoV-2 di furin possono trasmettere molto più velocemente delle varianti con le mutazioni deleterie che mancano di questa abilità polybasica. Sospettano che questo è dovuto un più alto grado di stabilità nella proteina della punta, ma certamente, questa versione selvaggio tipa originale sembra fornire una certa abilità di fuga dalle proteine altrimenti rendenti non valide.

Ciò è significativa poichè queste mutazioni deleterie hanno comparso parecchie volte nelle linee cellulari di Vero, evidenzianti una limitazione sfavorevole in una riga altrimenti affidabile ed ordinaria della prova delle cellule per SARS-CoV-2.

Tuttavia, il loro studio evidenzia un nuovo obiettivo potenziale della droga: TMPRSS2. I ricercatori concludono che l'inibizione di questa proteasi potenzialmente diminuirebbe una volta l'abilità della replica della cella che del virus l'entrata ha accaduto. Ulteriormente, evidenziano quel camostat, un inibitore di proteasi, sono altamente efficienti a bloccare questa replica. Questi risultati sono stati trovati coerente nelle linee cellulari umane e nei modelli dell'animale del furetto.

Mentre alcuni paesi ora cominciano ad orlare verso ottenere la pandemia SARS-CoV-2 sotto il controllo con la distribuzione rapida dei vaccini, l'epidemia COVID-19 rimane un problema globale. Particolarmente mentre le mutazioni sorgono che concedono fuga immune contro i vaccini, trovanti e sviluppare le terapie farmacologiche alterne è ancora un elemento cruciale nella diminuzione della circolazione di SARS-CoV-2.

Journal reference:
Michael Burgess

Written by

Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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