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O local da segmentação de Furin crucial em SARS-CoV-2 para a transmissão viral nas doninhas, achados estuda

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), permanece um problema global. Como outros coronaviruses, SARS-CoV-2 utiliza sua glicoproteína do ponto para aceder às pilhas de anfitrião. A proteína do ponto de SARS-CoV-2 torna-se fendida pela catepsina - um protease do serine - para que a fusão da membrana ocorra entre o vírus e a pilha. Contudo, devido a ela conter um local polybasic da segmentação (CS), ele pode igualmente ser fendida perto furin-como as enzimas expressadas pela pilha de anfitrião.

As mutações deletérias que ocorrem no CS foram documentadas freqüentemente nas pilhas de Vero, uma linha celular popular do laboratório para a réplica de teste de SARS-CoV-2. Estas mutações foram observadas para reduzir a natureza polybasic do local, afetando potencial capacidade do vírus' para ganhar a entrada da pilha.

Os pesquisadores baseados na faculdade imperial Londres, Reino Unido, têm destacado recentemente os efeitos destas mutações deletérias do CS através de um modelo animal da doninha, demonstrando que os locais da segmentação do furin são um componente necessário capacidade no vírus' para replicate. O papel está disponível para ler na microbiologia da natureza.

O estudo

A equipa de investigação sintetizou um número de pseudoviruses baseados em SARS-CoV-2 que contem os locais da segmentação do selvagem-tipo e do mutante (Δ), esse tido ou faltada a capacidade para ser fendido pelo furin. As doninhas são um modelo animal comum e prático para testar a transmissão de vírus respiratórios. Contudo, antes do teste neste modelo, a eficiência da transmissão viral foi observada primeiramente em linha celular de Vero e de ser humano.

Com os ensaios da competição, demonstraram que ΔCS podia se transformar rapidamente o vírus dominante em pilhas de Vero, sobre o selvagem-tipo contrapartes. Contudo, em linha celular humanas (pilhas intestinais, pilhas epiteliais da via aérea, e pilhas do pulmão) o selvagem-tipo podia proliferar ràpida distante maior do que ΔCS, e substitui-o completamente dentro de 72 horas.

Pseudoviruses que contem os pontos do selvagem-tipo ou do mutante de ΔCS foi testado então em linha celular humanas: pilhas 293T que expressam as pilhas ACE2, Caco-2 humanas, e as pilhas Calu-3. Os mutantes do ponto que faltam a segmentação do furin podiam incorporar 293T as pilhas 3 dobram-se mais eficientemente do que o selvagem-tipo vírus. Contudo, eram significativamente menos eficientes em incorporar as pilhas Caco-2 e Calu-3.

Despeja que a entrada de SARS-CoV-2 nas pilhas 293T confia em um processo diferente do que a entrada a Caco-2, a Calu-3, e às pilhas epiteliais da via aérea humana; o anterior é dependente dos cathepsins, e dos últimos no protease TMPRSS2 do serine.

Os pesquisadores compararam então a entrada da pilha de SAR-CoV-2 nas variações da pilha que expressaram ACE2 com ou sem TMPRSS2. Observaram que a expressão TMPRSS2 promoveu a entrada da pilha para todos os pseudoviruses do coronavirus, mas crucial esta expressão do protease igualmente apoiou o selvagem-tipo entrada de SARS-CoV-2 acima do mutante que falta o CS do furin. Além disso, encontraram que SARS-CoV-2 que contêm o CS do furin têm mecanismos de escape das proteínas de IFITM que desabilitariam de outra maneira a entrada da vírus-pilha.

Finalmente, a equipe testou as tensões variantes do CS em um modelo da doninha. A equipa de investigação encontrada, consistente com os resultados da linha celular humana testa, selvagem-tipo CS decontenção do furin de SARS-CoV-2 era distante mais bem sucedida em replicating e em transmitir do que as variações do CS do mutante, outcompeting certamente completamente tais variações.

As doninhas e o vison representam modelos seguros para a observação e o teste de vírus respiratórios, tais como a gripe, a gripe aviária, e agora a novela SARS-CoV-2.

Finalmente, o pavão e os colegas observaram que os vírus do CS SARS-CoV-2 do furin podem transmitir muito mais rapidamente do que variações com mutações deletérias que faltam esta capacidade polybasic. Suspeitam que este é devido a um grau mais alto de estabilidade na proteína do ponto, mas certamente, este selvagem-tipo original versão parece fornecer alguma capacidade do escape das proteínas de outra maneira de desabilitação.

Isto é significativo porque estas mutações deletérias têm aparecido diversas vezes nas linha celular de Vero, destacando uma limitação infeliz em uma linha de outra maneira segura e comum do teste da pilha para SARS-CoV-2.

Contudo, seu estudo destaca um alvo potencial novo da droga: TMPRSS2. Os pesquisadores concluem que a inibição deste protease reduziria potencial a capacidade da réplica da entrada da pilha do vírus uma vez ocorreu. Adicionalmente, destacam esse camostat, um inibidor de protease, são altamente eficientes em obstruir esta réplica. Estes resultados foram encontrados consistentemente em linha celular humanas e nos modelos do animal da doninha.

Enquanto alguns países começam agora a afiar para ficar a pandemia SARS-CoV-2 sob o controle com o desenvolvimento rápido das vacinas, a epidemia COVID-19 permanece um problema global. Especialmente como as mutações elevaram que permitem o escape imune contra as vacinas, encontrando e desenvolvendo farmacoterapias alternativos é ainda um elemento crucial em reduzir a circulação de SARS-CoV-2.

Journal reference:
Michael Burgess

Written by

Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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