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El sitio de la hendidura de Furin crucial en SARS-CoV-2 para la transmisión viral en los hurónes, hallazgos estudia

El pandémico de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), causado por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, sigue siendo un problema global. Como otros coronaviruses, SARS-CoV-2 utiliza su glicoproteína del pico para acceder a las células huesped. La proteína del pico de SARS-CoV-2 se hiende por la catepsina - una proteasa de la serina - para que la fusión de la membrana ocurra entre el virus y la célula. Sin embargo, debido a él contener un sitio polibásico de la hendidura (CS), él se puede también hender cerca furin-como las enzimas expresadas por la célula huesped.

Las mutaciones perjudiciales que ocurrían en el CS se han documentado con frecuencia en las células de Vero, una variedad de células popular del laboratorio para la réplica de prueba de SARS-CoV-2. Estas mutaciones se han observado para reducir la naturaleza polibásica del sitio, potencialmente afectando capacidad al virus' de ganar el asiento de la célula.

Los investigadores basados en la universidad imperial Londres, Reino Unido, han destacado recientemente los efectos de estas mutaciones perjudiciales del CS a través de un modelo animal del hurón, demostrando que los sitios de la hendidura del furin son un componente necesario en capacidad del virus' de replegar. El papel está disponible para leer en la microbiología de la naturaleza.

El estudio

El equipo de investigación sintetizó varios pseudoviruses basados en SARS-CoV-2 que contenía los sitios de la hendidura del salvaje-tipo y del mutante (Δ), ese haber tenido o haber faltado la capacidad de ser hendido por furin. Los hurónes son un modelo animal común y práctico para probar la transmisión de virus respiratorios. Sin embargo, antes de la prueba en este modelo, la eficiencia de la transmisión viral primero fue observada en las variedades de células de Vero y del ser humano.

Con análisis de la competencia, demostraron que ΔCS podía convertirse en rápidamente el virus dominante en las células de Vero, sobre el salvaje-tipo contrapartes. Sin embargo, en las variedades de células humanas (células intestinales, células epiteliales de la aerovía, y células del pulmón) el salvaje-tipo podía proliferar rápidamente lejos mayor que ΔCS, y lo reemplaza totalmente en el plazo de 72 horas.

Pseudoviruses que contenía los picos del salvaje-tipo o del mutante de ΔCS entonces fue probado en variedades de células humanas: células 293T que expresan las células humanas ACE2, Caco-2, y las células Calu-3. Los mutantes del pico que faltaban hendidura del furin podían incorporar las células 293T tres veces más eficientemente que el salvaje-tipo virus. Sin embargo, eran importante menos eficientes en incorporar las células Caco-2 y Calu-3.

Resulta que el asiento de SARS-CoV-2 en las células 293T confía en un diverso proceso que asiento a Caco-2, a Calu-3, y a las células epiteliales de la aerovía humana; el anterior es relacionado en cathepsins, y estes último en la proteasa TMPRSS2 de la serina.

Los investigadores entonces compararon el asiento de la célula de SAR-CoV-2 en las variantes de la célula que expresaron ACE2 con o sin TMPRSS2. Observaron que la expresión TMPRSS2 ascendió el asiento de la célula para todos los pseudoviruses del coronavirus, pero crucial esta expresión de la proteasa también soportó el salvaje-tipo asiento de SARS-CoV-2 encima del mutante que faltaba el CS del furin. Además, encontraron que SARS-CoV-2 que contienen el CS del furin tienen mecanismos de escape de las proteínas de IFITM que incapacitarían de otra manera el asiento de la virus-célula.

Finalmente, las personas probaron las deformaciones variables del CS en un modelo del hurón. El equipo de investigación encontrado, constante con conclusión de la variedad de células humana prueba, salvaje-tipo CS viral del furin de SARS-CoV-2 era lejos más acertado en el repliegue y transmitir que las variantes del CS del mutante, outcompeting de hecho totalmente tales variantes.

Los hurónes y el visión representan los modelos seguros para la observación y la prueba de virus respiratorios, tales como gripe, gripe aviar, y ahora la novela SARS-CoV-2.

Final, el pavo real y los colegas han observado que los virus del CS SARS-CoV-2 del furin pueden transmitir mucho más rápidamente que variantes con las mutaciones perjudiciales que faltan esta capacidad polibásica. Sospechan que esto es debido a un grado más alto de estabilidad en la proteína del pico, pero ciertamente, este salvaje-tipo original versión parece ofrecer una cierta capacidad del escape de las proteínas de otra manera que incapacitan.

Esto es importante pues estas mutaciones perjudiciales tienen aparecido varias veces en las variedades de células de Vero, destacando una limitación lamentable en una línea de otra manera segura y corriente de la prueba de la célula para SARS-CoV-2.

Sin embargo, su estudio destaca un nuevo objetivo potencial de la droga: TMPRSS2. Los investigadores concluyen que ha ocurrido la inhibición de esta proteasa potencialmente reduciría la capacidad de la réplica del asiento de la célula del virus una vez. Además, destacan ese camostat, un inhibidor de proteasa, son muy eficiente en cegar esta réplica. Estas conclusión fueron encontradas constantemente en variedades de células humanas y los modelos del animal del hurón.

Mientras que algunos países ahora comienzan a orlar hacia conseguir el pandémico SARS-CoV-2 bajo mando con el despliegue rápido de vacunas, la epidemia COVID-19 sigue siendo un problema global. Especialmente mientras que las mutaciones se presentan que permiten escape inmune contra las vacunas, encontrando y desarrollar medicaciones alternas sigue siendo un elemento crucial en reducir la circulación de SARS-CoV-2.

Journal reference:
Michael Burgess

Written by

Michael Burgess

Michael graduated with a first-class degree in Zoology from the University of Hull, and later received a Masters degree in Palaeobiology from the University of Bristol.

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