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La thérapie génique neuve remet la protéine de dystrophine dans les patients présentant la dystrophie musculaire de Duchenne

Les scientifiques du sud-ouest d'UT ont avec succès employé un type neuf de thérapie génique pour traiter des souris avec la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), utilisant seulement des outils de CRISPR-Cas9-based pour remettre une grande partie de la protéine de dystrophine qui est manquante dans beaucoup de patients de DMD.

L'approche, décrite aujourd'hui en ligne dans la Science de tourillon avance, pourrait mener à une demande de règlement pour DMD et aviser la demande de règlement d'autres maladies héritées.

Des milliers de différentes mutations entraînant Duchenne ont été recensés, mais ils tendent à grouper dans certaines parties du gène de dystrophine. »

Éric Olson, Ph.D., professeur et présidence de fondation, biologie moléculaire, UT du sud-ouest

Olson est également le chef de stuyd.

Certaines de ces mutations font produire des cellules musculaires sous peu, des versions moins fonctionnelles de la protéine de dystrophine. « Le pouvoir de notre méthode est que vous n'avez pas besoin d'une stratégie neuve de retouche de gène pour chaque patient présentant une mutation neuve ; vous pouvez rectifier différentes mutations de multiple avec une approche consolidée. »

Olson et ses collègues ont tiré profit du fait que l'énorme gène de dystrophine se compose de beaucoup de différents segments, exons appelés, certains dont soyez dispensable. Dans environ 8 pour cent de garçons avec DMD, presque la moitié de la protéine de dystrophine est manquer dû aux mutations dans l'exon 51 qui font arrêter le fuselage la production de protéine.

Les chercheurs ont développé des stratégies couronnées de succès multiples de retouche de gène du nucléotide CRISPR-Cas9 pour sauter le signe errant de « arrêt », remettant la production de 97 pour cent de la protéine. Quelques stratégies ont fonctionné à côté de retirer les exons voisins, alors que d'autres utilisaient les ajouts génétiques minuscules ou les soustractions pour récupérer la production de protéine sur la piste.

Quand les chercheurs ont employé l'approche neuve dans les souris avec des mutations de dystrophine, les copies de fonctionnement de la dystrophine retournées à plus que la moitié de toutes les fibres musculaires de patte dans un délai de trois semaines. D'ailleurs, le groupe a prouvé qu'elles pourraient employer les cellules d'isolement des souris ou des êtres humains avec DMD pour vérifier si l'approche serait couronnée de succès pour un patient particulier en avant de demande de règlement.

Les cellules d'isolement sont cajolées pour se développer en cellules souche pluripotent induites (cellules d'IPS) et puis cellules de coeur. Dans une assiette, les chercheurs peuvent observer si le logiciel de retouche de gène aide le travail de cellules de coeur mieux.

« Utilisant l'IPS cellule-a dérivé des cardiomyocytes des patients de DMD, nous avons rapidement vérifié nos approches de retouche de gène de nucléotide, expliquant la guérison de la protéine de dystrophine, » dit Francesco Chemello, Ph.D., un chercheur post-doctoral dans le laboratoire d'Olson et le premier auteur du papier.

Les affects de DMD environ un dans cinq mille mâles à la naissance et mène à empirer graduel la faiblesse musculaire dans la petite enfance. La maladie est provoquée par une de plus de 7.000 mutations différentes dans le gène pour la dystrophine - une protéine qui agit normalement en tant qu'échafaudage pour supporter des fibres musculaires. Sans entièrement - la dystrophine fonctionnelle, les squelettiques et les muscles cardiaques des gens avec DMD se dégénèrent au fil du temps, éventuellement menant à la mort.

La thérapie génique rapportée dans l'étude n'est pas prête pour des êtres humains avec DMD encore. Des études complémentaires de sécurité chez les animaux sont nécessitées d'abord, ainsi que plus de travail pour optimiser le virus qui transporte les machines de retouche de gène pour muscle et des cellules de coeur. Mais en prouvant que les stratégies CRISPR-Cas9 multiples peuvent rectifier une mutation, les chercheurs ont augmenté le coffre à outils d'options potentielles de thérapie génique pour DMD.

« Chaque cellule au corps humain a 3 milliards de lettres de séquence d'ADN en son génome, et cette méthode permet pour rectifier de grandes omissions dans le gène de DMD par échanger particulièrement de ces lettres, » dit Olson. « Ce niveau de spécificité et de rendement est remarquable. »