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La nuova terapia genica ripara la proteina del dystrophin in pazienti con la distrofia muscolare di Duchenne

Gli scienziati sudoccidentali di UT hanno impiegato con successo un nuovo tipo di terapia genica per trattare i mouse con la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), utilizzante unicamente gli strumenti di CRISPR-Cas9-based per riparare un profilato di grandi dimensioni della proteina del dystrophin che manca in molti pazienti di DMD.

L'approccio, descritto oggi online nella scienza del giornale avanza, potrebbe piombo ad un trattamento per DMD ed informare il trattamento di altre malattie ereditate.

Migliaia di mutazioni differenti che causano Duchenne sono state identificate, ma tendono a ragruppare in determinate parti del gene del dystrophin.„

Eric Olson, Ph.D., il professor e presidenza fondante, biologia molecolare, UT sudoccidentale

Olson è egualmente la guida dello stuyd.

Alcune di queste mutazioni inducono le celle di muscolo a produrre bruscamente, versioni meno funzionali della proteina del dystrophin. “La potenza del nostro metodo è che non avete bisogno di nuovo gene che modificate la strategia per ogni paziente con una nuova mutazione; potete correggere le mutazioni differenti di multiplo con un approccio consolidato.„

Olson ed i suoi colleghi hanno approfittato del fatto che il gene enorme del dystrophin è composto di molti segmenti differenti, chiamato esoni, alcuni di cui sono superflui. In circa 8 per cento dei ragazzi con DMD, quasi la metà della proteina del dystrophin è mancare dovuto le mutazioni all'interno dell'esone 51 che inducono l'organismo a fermare la produzione della proteina.

I ricercatori hanno sviluppato il riuscito gene multiplo del nucleotide CRISPR-Cas9 che modificano le strategie per saltare il segnale errante “di arresto„, riparante una produzione di 97 per cento della proteina. Alcune strategie hanno funzionato eliminando gli esoni vicini, mentre altre hanno utilizzato le aggiunte o le sottrazioni genetiche minuscole per ottenere il di nuovo in pista di produzione della proteina.

Quando i ricercatori hanno utilizzato il nuovo approccio in mouse con le mutazioni del dystrophin, copie di funzionamento di dystrophin restituite a più della metà di tutte le fibre di muscolo del cosciotto entro tre settimane. Inoltre, il gruppo ha indicato che potrebbero usare le celle isolate dai mouse o dagli esseri umani con DMD per provare se l'approccio sarebbe riuscito per un paziente particolare davanti al trattamento.

Le celle isolate sono persuase per svilupparsi nelle cellule staminali pluripotent incitate (celle di IPS) e poi nelle celle del cuore. In un piatto, i ricercatori possono osservare se il programma di editing del gene aiuta meglio il lavoro delle cellule del cuore.

“Facendo uso dell'IPS cella-ha derivato i cardiomyocytes dai pazienti di DMD, abbiamo analizzato rapido il nostro gene del nucleotide che modifica gli approcci, dimostranti il ripristino della proteina del dystrophin,„ dice Francesco Chemello, Ph.D., un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Olson e primo autore del documento.

Le influenze di DMD circa una in cinque mila maschi alla nascita e piombo progressivamente a peggiorare la debolezza di muscolo nella prima infanzia. La malattia è causata da una di più di 7.000 mutazioni differenti nel gene per dystrophin - una proteina che funge normalmente da un'impalcatura per supportare le fibre di muscolo. Senza completamente - il dystrophin funzionale, i muscoli di cuore e scheletrici della gente con DMD degenerano col passare del tempo, finalmente piombo alla morte.

La terapia genica riferita nello studio non è pronta per gli esseri umani con DMD ancora. Gli studi supplementari della sicurezza in animali sono necessari in primo luogo come pure più lavoro per ottimizzare il virus che porta il gene che modifica il macchinario per muscle e le celle del cuore. Ma indicando che le strategie multiple CRISPR-Cas9 possono correggere una mutazione, i ricercatori hanno ampliato la casella degli strumenti delle opzioni potenziali di terapia genica per DMD.

“Ogni cella nel corpo umano ha 3 miliardo lettere della sequenza del DNA in suo genoma e questo metodo permette di correggere le grandi eliminazioni nel gene di DMD da quello specificamente d'operazione swap di queste lettere,„ dice Olson. “Quel livello di specificità e di risparmio di temi è notevole.„