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A terapia genética nova restaura a proteína do dystrophin nos pacientes com distrofia muscular de Duchenne

Os cientistas do sudoeste de UT empregaram com sucesso um novo tipo de terapia genética para tratar ratos com a distrofia muscular de Duchenne (DMD), utilizando excepcionalmente ferramentas de CRISPR-Cas9-based para restaurar uma grande parte da proteína do dystrophin que falta em muitos pacientes de DMD.

A aproximação, descrita hoje em linha na ciência do jornal avança, poderia conduzir a um tratamento para DMD e informar o tratamento de outras doenças herdadas.

Os milhares de mutações diferentes que causam Duchenne foram identificados, mas tendem a aglomerar-se em determinadas partes do gene do dystrophin.”

Eric Olson, Ph.D., professor e cadeira fundando, biologia molecular, UT do sudoeste

Olson é igualmente o líder do stuyd.

Algumas destas mutações fazem com que as pilhas de músculo produzam versões curtos, menos funcionais da proteína do dystrophin. “A potência de nosso método é que você não precisa um gene novo que edita a estratégia para cada paciente com uma mutação nova; você pode corrigir mutações diferentes do múltiplo com uma aproximação consolidada.”

Olson e seus colegas aproveitaram-se do facto de que o gene enorme do dystrophin está compor de muitos segmentos diferentes, chamado exons, de algum de que seja dispensável. Em aproximadamente 8 por cento dos meninos com DMD, quase a metade da proteína do dystrophin é faltar devido às mutações dentro do exon 51 que fazem com que o corpo pare a produção da proteína.

Os pesquisadores desenvolveram o gene bem sucedido múltiplo do nucleotide CRISPR-Cas9 que editam estratégias para saltar o sinal errante da “parada”, restaurando uma produção de 97 por cento da proteína. Algumas estratégias trabalharam removendo os exons vizinhos, quando outro utilizaram adições ou subtracções genéticas minúsculas para receber de volta a produção da proteína na trilha.

Quando os pesquisadores usaram a aproximação nova nos ratos com mutações do dystrophin, as cópias de funcionamento do dystrophin retornadas a mais do que a metade de todas as fibras de músculo do pé dentro de três semanas. Além disso, o grupo mostrou que poderiam usar pilhas isoladas dos ratos ou dos seres humanos com DMD para testar se a aproximação seria bem sucedida para um paciente particular antes do tratamento.

As pilhas isoladas são persuadidas para tornar-se células estaminais pluripotent induzidas (pilhas do iPS) e então pilhas do coração. Em um prato, os pesquisadores podem observar se o gene que edita o programa ajuda o trabalho das pilhas do coração melhor.

“Usar o iPS pilha-derivou cardiomyocytes dos pacientes de DMD, nós testamos ràpida nosso gene do nucleotide que edita as aproximações, demonstrando a recuperação da proteína do dystrophin,” diz Francesco Chemello, Ph.D., um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Olson e primeiro autor do papel.

As influências de DMD aproximadamente uma em cinco mil homens no nascimento e conduzem progressivamente a agravar a fraqueza de músculo na primeira infância. A doença é causada por uma de mais de 7.000 mutações diferentes no gene para o dystrophin - uma proteína que actue normalmente enquanto um andaime para apoiar fibras de músculo. Sem inteiramente - o dystrophin funcional, os músculos esqueletais e de coração dos povos com DMD degeneram ao longo do tempo, eventualmente conduzindo à morte.

A terapia genética relatada no estudo não está pronta para seres humanos com DMD ainda. Os estudos adicionais da segurança nos animais são primeiros necessários, assim como mais trabalho para aperfeiçoar o vírus que leva o gene que edita a maquinaria para muscle e as pilhas do coração. Mas mostrando que as estratégias CRISPR-Cas9 múltiplas podem corrigir uma mutação, os pesquisadores expandiram a caixa de ferramentas de opções potenciais da terapia genética para DMD.

“Cada pilha no corpo humano tem 3 bilhão letras da seqüência do ADN em seu genoma, e este método torna possível corrigir grandes supressões no gene de DMD especificamente pelo troca destas letras,” diz Olson. “Esse nível de especificidade e de eficiência é notável.”