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La nueva terapia génica restablece la proteína del dystrophin en pacientes con la distrofia muscular de Duchenne

Los científicos al sudoeste de UT emplearon con éxito un nuevo tipo de terapia génica para tratar ratones con la distrofia muscular de Duchenne (DMD), utilizando únicamente las herramientas de CRISPR-Cas9-based para restablecer un gran parte de la proteína del dystrophin que falta en muchos pacientes de DMD.

La aproximación, descrita hoy en línea en la ciencia del gorrón avance, podría llevar a un tratamiento para DMD e informar al tratamiento de otras enfermedades heredadas.

Los millares de diversas mutaciones que causaban Duchenne se han determinado, pero tienden a agruparse en ciertas partes del gen del dystrophin.”

Eric Olson, Ph.D., profesor y silla de fundación, biología molecular, UT al sudoeste

Olson es también el líder del stuyd.

Algunas de estas mutaciones hacen las células musculares producir brevemente, las versiones menos funcionales de la proteína del dystrophin. “La potencia de nuestro método es que usted no necesita un nuevo gen que corrige la estrategia para cada paciente con una nueva mutación; usted puede corregir diversas mutaciones del múltiplo con una aproximación consolidada.”

Olson y sus colegas se aprovecharon del hecho de que el gen enorme del dystrophin está compuesto de muchos diversos segmentos, llamado los exones, algunos de los cuales son prescindibles. En el cerca de 8 por ciento de muchachos con DMD, casi la mitad de la proteína del dystrophin es falta debido a las mutaciones dentro del exón 51 que hacen a la carrocería parar la producción de la proteína.

Los investigadores desarrollaron el gen acertado múltiple del nucleótido CRISPR-Cas9 que corregían estrategias para saltar la señal errante del “parada”, restableciendo la producción del 97 por ciento de la proteína. Algunas estrategias trabajaron quitando exones vecinos, mientras que otras utilizaron adiciones o substracciones genéticas minúsculas para conseguir la producción de la proteína detrás en carril.

Cuando los investigadores utilizaron la nueva aproximación en ratones con mutaciones del dystrophin, las copias de funcionamiento del dystrophin vueltas más que la mitad de todas las fibras de músculo del tramo en el plazo de tres semanas. Por otra parte, el grupo mostró que podrían utilizar las células aisladas de ratones o de seres humanos con DMD para probar si la aproximación sería acertada para un paciente determinado delante del tratamiento.

Las células aisladas se engatusan para convertirse en las células madres pluripotent inducidas (células del IPS) y entonces las células del corazón. En un plato, los investigadores pueden observar si el gen que corrige programa ayuda al trabajo de las células del corazón mejor.

“Usando el IPS célula-derivó cardiomyocytes de pacientes de DMD, probamos rápidamente nuestro gen del nucleótido que corregía las aproximaciones, demostrando la recuperación de la proteína del dystrophin,” dice a Francisco Chemello, Ph.D., investigador postdoctoral en el laboratorio de Olson y primer autor del papel.

Las influencias de DMD cerca de una en cinco mil varones en el nacimiento y llevan progresivamente a empeorar la debilidad muscular en niñez temprana. La enfermedad es causada por una de más de 7.000 diversas mutaciones en el gen para el dystrophin - una proteína que actúe normalmente mientras que un andamio para soportar fibras de músculo. Sin completo - el dystrophin funcional, el esqueléticos y los músculos cardíacos de la gente con DMD degeneran en un cierto plazo, eventual llevando a la muerte.

La terapia génica denunciada en el estudio no está lista para los seres humanos con DMD todavía. Los estudios adicionales del seguro en animales se necesitan primero, así como más trabajo para optimizar el virus que lleva el gen que corrige la maquinaria para muscle y las células del corazón. Pero mostrando que las estrategias múltiples CRISPR-Cas9 pueden corregir una mutación, los investigadores han desplegado la caja de herramientas de las opciones potenciales de la terapia génica para DMD.

“Cada célula en el cuerpo humano tiene 3 mil millones cartas de serie de la DNA en su genoma, y este método permite corregir supresiones grandes en el gen de DMD por específicamente el intercambio de estas cartas,” dice a Olson. “Ese nivel de especificidad y de eficiencia es notable.”