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Le cocktail à quatre parties de petite molécule peut éviter la tension cellulaire

Les chercheurs aux instituts de la santé nationaux (NIH) ont conçu un cocktail à quatre parties de petite molécule qui peut protéger les cellules souche pluripotent induites appelées de cellules souche (iPSCs) contre la tension et mettre à jour la structure cellulaire et le fonctionnement de cellule souche normaux.

Les chercheurs proposent que le cocktail pourrait améliorer les utilisations thérapeutiques potentielles des cellules souche, s'échelonnant de traiter les maladies et des conditions -- comme le diabète, la maladie de Parkinson et la lésion de la moelle épinière -- à la retouche de génome.

Les cellules souche pluripotent humaines sont des cellules qui, dans la théorie, peuvent se développer pour toujours et servir de source inépuisable aux cellules spécialisées, telles que des cellules de cerveau, de rein et de coeur. Mais les cellules souche sont sensibles, et leurs utilisations potentielles en médicament sont entravées par la tension de l'élevage dans une assiette de culture cellulaire, qui peut endommager leur ADN et mener à la mort cellulaire.

Dans une série d'expériences, les scientifiques aboutis par Ilyas Singeç, M.D., Ph.D., directeur du laboratoire de traduction de cellule souche au centre national de NIH pour avancer les sciences de translation (NCATS), ont employé le haut-débit examinant pour vérifier systématiquement des milliers de composés et de médicaments pour recenser une combinaison unique qui a grand amélioré la survie de cellule souche et la tension réduite de culture cellulaire.

Singeç et ses Co-chercheurs décrits comment ils ont développé le cocktail, la CEPT appelée, et le son des applications possibles 3 mai dans des méthodes de nature.

Le cocktail de petite molécule sauvegarde des cellules et incite la cellule souche pour employer plus prévisible et efficace. En évitant la tension cellulaire et l'ADN endommagez qui se produisent type, nous évitent la mort cellulaire et améliorent la qualité des cellules de survivance. Le cocktail deviendra une agrafe grand utilisée du gisement de cellule souche et amplifiera des applications de cellule souche dans la recherche et la clinique. »

Ilyas Singeç, M.D., Ph.D., directeur, laboratoire de traduction de cellule souche, le centre national de NIH pour avancer les sciences de translation (NCATS)

des iPSCs sont dérivés de la peau ou des globules sanguins reprogrammés. Pour améliorer leur survie dans la culture, Singeç et son équipe ont au commencement vérifié les médicaments Gestion-approuvés de nourriture et de médicament des plus de 15.000 États-Unis et les composés d'investigation de petite molécule des collections de NCATS.

Parmi les 20 médicaments et composés qui pourraient empêcher l'activité de la ROCHE, un type d'enzyme de kinase qui est impliquée dans la tension de cellule souche, elles ont constaté que le composé Chroman 1 était plus efficace que le composé très utilisé Y 27632 en améliorant la survie de cellules.

Pour améliorer davantage la survie de cellules, Singeç et ses collègues ont employé les capacités de dépistage des drogues de la modification de NCATS pour rechercher des synergies potentielles entre Chroman 1 et d'autres médicaments et composés. Le dépistage des drogues de modification permet à des chercheurs d'étudier les effets des associations médicamenteuses et de déterminer les mécanismes possibles par lesquels ces médicaments agissent.

Les chercheurs ont recensé un médicament d'investigation, Emricasan, qui, une fois combiné avec Chroman 1, pourrait fournir le support complémentaire pour améliorer la viabilité de cellule souche.

Selon Singeç, un effort important dans la biologie de cellule souche est un clonage unicellulaire appelé de processus expérimental. Bien que la cultivation des cellules souche dans de grands groupes est un clonage plus facile et unicellulaire -- cultivant une cellule à la fois dans un minuscule bien d'une plaque de culture cellulaire -- est très stressant aux cellules et inefficace. Le procédé a des applications critiques dans la retouche de gène et les lignées cellulaires de déterminer, qui sont des cultures cellulaires développées à partir d'une cellule.

Dans son travail initial d'examen critique, l'équipe a vérifié les actions protectrices des médicaments et des composés sur 500 cellules souche à la fois dans des puits de plaque. Pour imiter la tension de cellules vue pendant le clonage unicellulaire, les chercheurs ont alors développé une analyse neuve (test) pour leur permettre d'examiner les effets de plus de 7.500 composés sur seulement 10 cellules à la fois.

Ce contrôle a mené à l'identification d'un troisième composé, transport-ISRIB, qui survie améliorée de cellules, même lorsqu'il y avait peu de cellules dans chaque plaque. Les expériences complémentaires ont prouvé qu'un mélange des polyamines appelés de composés -- en combination avec Chroman 1, Emricasan et transport-ISRIB -- meilleur prouvé pour le clonage unicellulaire.

Des « cellules doivent être cultivées correctement, et elles doivent être de la bonne qualité à entrer dans des patients, » a dit le directeur intérimaire Joni Rutter, Ph.D. de NCATS « en trouvant des moyens neufs de protéger des cellules souche contre les dégâts, ces résultats pourrait éventuellement avoir des implications étendues pour beaucoup de différentes maladies, y compris le cancer, la maladie d'Alzheimer et plus. »

L'équipe a effectué un choix d'expériences pour vérifier l'utilité du cocktail. Les chercheurs montrés, par exemple, cela CEPT ont amélioré biobanking des cellules souche, la cryopréservation appelée, qui concerne geler les cellules et est type très stressante pour elles.

La cryopréservation est critique à amener des cellules souche à la clinique, mais des nombres importants de cellules sont détruits ou endommagés pendant le procédé de dégel. Le cocktail a spectaculairement amélioré le procédé.

Dans un autre test, les chercheurs ont étudié l'utilisation du cocktail sur les iPSCs qui déjà ont été différenciés dans des cellules de coeur, des neurones moteurs et d'autres types de cellules.

Ils ont constaté que ce les cellules plus différenciées traitées avec la CEPT étaient également un fonctionnement amélioré plus viable et plus montré. Singeç a également noté des utilisations potentielles pour le cocktail dans le bureau d'études de tissu et le biomanufacturing des types variés de cellules pour le médicament régénérateur et le développement de médicament.

« Pendant les 20 dernières années, nous n'avons pas pu cultiver les cellules souche humaines en conditions les plus optimales, » Singeç a dit. « Notre approche pourrait améliorer la sécurité et s'assurer que les lignées cellulaires de la deuxième génération de cheminée sont cultivées à de haute qualité avant l'entrée dans la clinique. »