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Les indices moléculaires expliquent pourquoi quelques neurones sont plus susceptibles que d'autres dans la maladie d'Alzheimer

Dans le cerveau d'une personne avec la maladie d'Alzheimer, les neurones se dégénèrent et meurent, lentement éliminant des souvenirs et des qualifications cognitives. Cependant, pas tous les neurones sont influencés également. Quelques types de neurones dans certaines régions du cerveau sont plus susceptibles, et même parmi ces sous-types--mystérieusement--certains périssent et les autres ne font pas.

Les chercheurs aux instituts de malle ont découvert les indices moléculaires qui aident à expliquer ce qui rend quelques neurones plus susceptibles que d'autres dans la maladie d'Alzheimer. Dans une étude publiée en neurologie de nature de tourillon, la preuve actuelle de scientifiques que les neurones avec des hauts niveaux de l'apolipoprotéine E (apoE) de protéine sont plus sensibles à la dégénérescence, et que cette susceptibilité est jointe au règlement des apoE des molécules de réaction immunitaire dans des neurones.

C'est la première fois qu'une telle tige a été déterminée, qui est tout à fait passionnante et pourrait ouvrir les circuits neufs aux demandes de règlement se développantes pour la maladie d'Alzheimer. »

Yadong Huang, DM, PhD, auteur d'étude et chercheur supérieurs de sénior, instituts de malle

Trouvant des indices en comparant différents neurones

L'apoE a longtemps été un centre de recherche de maladie d'Alzheimer parce que les gens transportant un gène qui produit une forme particulière de l'apoE (apoE4 appelé) ont un plus gros risque de développer la maladie. Pour cette étude, Huang et son équipe ont armé les avancements récents dans l'analyse unicellulaire pour étudier le rôle potentiel de l'apoE dans la susceptibilité variable des neurones dans la maladie d'Alzheimer.

Particulièrement, ils ont appliqué une technique connue sous le nom d'ARN d'unique-noyau ordonnançant, qui indique le point en lequel les différents gènes en n'importe quelle cellule donnée sont exprimés et convertis en ARN, cliché intermédiaire entre les gènes et protéines. Cette approche leur a permise de comparer différentes cellules dans un type de cellules, ainsi qu'en travers de différents types de cellules.

Les chercheurs avaient l'habitude cette technique pour étudier le tissu cérébral des souris saines et des modèles de souris de la maladie d'Alzheimer. Ils également ont analysé publiquement - des données disponibles pour le tissu d'esprit humain--certains des cerveaux sains et certains avec des divers niveaux de maladie d'Alzheimer ou de handicap cognitif doux.

Chez les deux souris et êtres humains, l'analyse a prouvé que les neurones ont varié grand dans leur ampleur d'expression d'apoE, même dans le même sous-type. De plus, la quantité d'expression d'apoE a été fortement liée à l'expression des gènes de réaction immunitaire, qui également ont varié de manière significative parmi des neurones.

Creusant plus profond, les chercheurs ont examiné le lien entre l'apoE et les gènes de réaction immunitaire. Ils ont constaté que, dans des neurones de souris et d'être humain, les hauts niveaux de l'apoE ont allumé des gènes dans le type-Je complexe d'histocompatibilité principale (MHC-I). MHC-I fait partie d'une voie impliquée en éliminant les synapses excédentaires (liens entre les neurones) pendant le développement du cerveau, et peut également alerter le système immunitaire aux neurones endommagés et des synapses dans le cerveau adulte.

« C'était un indice intrigant qu'en réglant l'expression de MHC-I dans des neurones, l'apoE pourrait aider à déterminer quel neurone devrait être identifié et libéré par le système immunitaire, » dit Kelly Zalocusky, PhD, premier auteur de l'étude et un scientifique en laboratoire de Huang à la malle.

Un procédé allé de travers mène à la destruction graduelle des neurones

L'équipe a constaté que, en tissu cérébral, la proportion de neurones exprimant des hauts niveaux d'apoE et de gènes de MHC-I flotte d'une manière dont apparie attentivement le neurodegeneration et l'étape progressive de la maladie d'Alzheimer.

Ils ont observé cette relation dans des modèles de souris de la maladie d'Alzheimer et en tissu d'esprit humain à différentes étapes de neurodegeneration. Leur travail a également indiqué un lien de causalité entre l'expression de MHC-I induit par apoE et l'augmentation en ensembles embrouillés d'un tau appelé de protéine, qui est un cachet de la maladie d'Alzheimer et est un bon facteur prédictif de neurodegeneration.

Ainsi, pris ensemble, que tout ces découvertes signifient-elles ?

« Nous pensons que, normalement, l'apoE tourne en circuit l'expression de MHC-I dans un nombre restreint des neurones endommagés au produit « me mangent les » signes qui marquent les neurones pour la destruction par les cellules immunitaires, » dit Huang, qui est également directeur du centre pour l'avancement de translation à la malle, ainsi que professeur de la neurologie et de la pathologie chez Uc San Francisco. « Vous ne voulez pas maintenir les neurones endommagés autour parce qu'ils pourraient fonctionner mal et poser des problèmes. »

Mais dans la maladie d'Alzheimer, les scientifiques pensent que ce procédé normal pour libérer les neurones à l'extérieur endommagés peut devenir overactivated dans un plus grand numéro des cellules, mener à la perte graduelle de neurones.

En d'autres termes, les cerveaux de vieillissement peuvent faire face aux facteurs de stress qui amplifient la quantité d'apoE dans les niveaux sains de passé de quelques neurones. L'étude prouve que les neurones transportant la forme de l'associé à un risque accru d'apoE de la maladie d'Alzheimer, apoE4, sont particulièrement susceptibles de ces facteurs de stress.

Cet apoE excédentaire allume l'expression de MHC-I, marquant ces neurones pour la destruction. En attendant, les neurones avec des niveaux plus bas d'apoE restent indemnes. En conséquence, ce procédé a comme conséquence le neurodegeneration sélecteur dans un neurone donné saisissent la maladie d'Alzheimer, guidée par le niveau de l'apoE.

Davantage de recherche pourrait aider à expliquer comment l'apoE et les MHC-1 déterminent quels neurones meurent et ce que survivez dans la maladie d'Alzheimer.

Les « études complémentaires pourraient indiquer les objectifs neufs potentiels pour les demandes de règlement qui peuvent pouvoir perturber ce procédé destructeur dans la maladie d'Alzheimer et potentiellement dans d'autres troubles neurodegenerative aussi bien, » dit Huang.

Source:
Journal reference:

Zalocusky, K. A., et al. (2021) Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3.