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Le bugne molecolari spiegano perché alcuni neuroni sono più suscettibili di altri nel morbo di Alzheimer

Nel cervello di una persona con il morbo di Alzheimer, i neuroni degenerano e muoiono, lentamente eliminando le memorie e le abilità conoscitive. Tuttavia, non tutti i neuroni sono urtati ugualmente. Alcuni tipi di neuroni in determinate regioni del cervello sono più suscettibili e perfino fra quei sottotipi--misteriosamente--alcuni periscono ed alcuni non fanno.

I ricercatori agli istituti di Gladstone hanno scoperto le bugne molecolari che contribuiscono a spiegare che cosa rende alcuni neuroni più suscettibili di altri nel morbo di Alzheimer. In uno studio ha pubblicato in neuroscienza della natura del giornale, la prova attuale degli scienziati che i neuroni con gli alti livelli del apolipoprotein la E (apoE) della proteina sono più sensibili a degenerazione e che questa predisposizione è collegata al regolamento dei apoE delle molecole di immune-risposta all'interno dei neuroni.

Ciò è la prima volta un tal collegamento è stato stabilito, che è abbastanza emozionante e potrebbe aprire i nuovi percorsi ai trattamenti di sviluppo per il morbo di Alzheimer.„

Yadong Huang, MD, PhD, studia l'autore senior ed il ricercatore senior, istituti di Gladstone

Trovando le bugne confrontando i diversi neuroni

ApoE lungamente è stato un fuoco della ricerca del morbo di Alzheimer perché la gente che porta un gene che produce un modulo particolare di apoE (chiamato apoE4) ha un elevato rischio di sviluppare la malattia. Per questo studio, Huang ed il suo gruppo hanno sfruttato gli avanzamenti recenti nell'analisi unicellulare per studiare il ruolo potenziale di apoE nella predisposizione variabile dei neuroni nel morbo di Alzheimer.

Specificamente, hanno applicato una tecnica conosciuta come il RNA del unico nucleo che ordina, che rivela le dimensioni in cui i geni differenti in tutta la cella data sono espressi e convertiti in RNA, in composto intermedio fra i geni ed in proteine. Questo approccio li ha permessi di confrontare le diverse celle all'interno di un tipo delle cellule come pure attraverso i tipi differenti delle cellule.

I ricercatori hanno usato questa tecnica per studiare il tessuto cerebrale sia dai mouse sani che dai modelli del mouse del morbo di Alzheimer. Egualmente hanno analizzato pubblicamente - i dati disponibili per il tessuto di cervello umano--alcuni dai cervelli sani ed alcuni con i vari livelli di morbo di Alzheimer o di danno conoscitivo delicato.

In entrambi i mouse ed esseri umani, l'analisi ha indicato che i neuroni hanno variato notevolmente nelle loro dimensioni dell'espressione del apoE, anche all'interno dello stesso sottotipo. Inoltre, la quantità di espressione del apoE è stata collegata forte all'espressione dei geni di immune-risposta, che egualmente hanno variato significativamente fra i neuroni.

Scavando più profondo, i ricercatori hanno esaminato la connessione fra apoE ed i geni di risposta immunitaria. Hanno trovato che, in sia neuroni dell'essere umano che del mouse, gli alti livelli di apoE hanno acceso i geni nella classe-Io complessa di istocompatibilità principale (MHC-I). MHC-I fa parte di una via in questione nell'eliminazione delle sinapsi in eccesso (connessioni fra i neuroni) durante lo sviluppo del cervello e può anche avvisare il sistema immunitario ai neuroni nocivi e le sinapsi nel cervello adulto.

“Questa era una bugna intrigante che gestendo l'espressione di MHC-I in neuroni, il apoE potrebbe aiutare a determinare quale neurone dovrebbe essere riconosciuto e rimosso dal sistema immunitario,„ dice Kelly Zalocusky, PhD, primo autore dello studio e uno scienziato nel laboratorio di Huang a Gladstone.

Un trattamento andato storto piombo alla distruzione progressiva dei neuroni

Il gruppo ha trovato che, in tessuto cerebrale, la proporzione di neuroni che esprimono gli alti livelli di apoE e dei geni di MHC-I oscilla in un modo che abbina molto attentamente il neurodegeneration e la progressione del morbo di Alzheimer.

Hanno osservato questa relazione sia nei modelli del mouse del morbo di Alzheimer che nel tessuto di cervello umano nelle fasi differenti del neurodegeneration. Il loro lavoro egualmente ha rivelato un nesso causale fra l'espressione di MHC-I indotto da apoE e l'aumento in cumuli aggrovigliati di una proteina ha chiamato la tau, che è un marchio di garanzia del morbo di Alzheimer ed è un buon preannunciatore del neurodegeneration.

Così, catturato insieme, che cosa tutti questi risultati significano?

“Pensiamo che, normalmente, il apoE giri sopra l'espressione di MHC-I in un piccolo numero di neuroni nocivi verso prodotti “mi mangi„ segnali che tracciano i neuroni per la distruzione dalle celle immuni,„ dica Huang, che è egualmente Direttore del centro per l'avanzamento di traduzione a Gladstone come pure professore della neurologia e della patologia a Uc San Francisco. “Non volete tenere i neuroni nocivi intorno perché potrebbero funzionare male e causare i problemi.„

Ma nel morbo di Alzheimer, gli scienziati ritengono che questo procedimento normale per cambiare aria i neuroni nocivi possa essere overactivated in un più grande numero delle celle, piombo alla perdita progressiva di neuroni.

Cioè i cervelli di invecchiamento possono affrontare i fattori di sforzo che amplificano la quantità di apoE nei livelli sani di esperienza di alcuni neuroni. Lo studio indica che i neuroni che portano il modulo di apoE associato a un aumentato rischio del morbo di Alzheimer, apoE4, sono particolarmente suscettibili di questi fattori di sforzo.

Questo apoE in eccesso accende l'espressione di MHC-I, tracciante questi neuroni per la distruzione. Nel frattempo, i neuroni con i livelli più bassi di apoE rimangono illesi. Di conseguenza, questo trattamento provoca neurodegeneration selettivo all'interno di un neurone dato digita dentro il morbo di Alzheimer, guida dal livello di apoE.

Ulteriore ricerca potrebbe contribuire a chiarire come il apoE e MHC-1 determinano quali neuroni muoiono e quale sopravviva a nel morbo di Alzheimer.

“Gli studi supplementari potrebbero rivelare i nuovi obiettivi potenziali per i trattamenti che possono potere interrompere questo trattamento distruttivo nel morbo di Alzheimer e potenzialmente in altri disordini neurodegenerative pure,„ dice Huang.

Source:
Journal reference:

Zalocusky, K. A., et al. (2021) Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3.