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Os indícios moleculars explicam porque alguns neurônios são mais suscetíveis do que outro na doença de Alzheimer

No cérebro de uma pessoa com doença de Alzheimer, os neurônios degeneram e morrem, lentamente eliminando memórias e habilidades cognitivas. Contudo, não todos os neurônios são impactados ingualmente. Alguns tipos de neurônios em determinadas regiões do cérebro são mais suscetíveis, e mesmo entre aqueles subtipos--misteriosa--alguns perecem e alguns não fazem.

Os pesquisadores em institutos de Gladstone descobriram os indícios moleculars que ajudam a explicar o que faz alguns neurônios mais suscetíveis do que outro na doença de Alzheimer. Em um estudo publicou na neurociência da natureza do jornal, a evidência actual dos cientistas que os neurônios com níveis elevados do apolipoprotein E da proteína (apoE) são mais sensíveis à degeneração, e que esta susceptibilidade está ligada ao regulamento dos apoE de moléculas da imune-resposta dentro dos neurônios.

Isto é a primeira vez que tal relação foi estabelecida, que é bastante emocionante e poderia abrir trajectos novos aos tratamentos se tornando para a doença de Alzheimer.”

Yadong Huang, DM, PhD, estuda o autor superior e o investigador superior, institutos de Gladstone

Encontrando indícios comparando os neurônios individuais

ApoE tem sido por muito tempo um foco da pesquisa da doença de Alzheimer porque os povos que levam um gene que produzisse um formulário particular do apoE (chamado apoE4) têm um risco mais alto de desenvolver a doença. Para este estudo, Huang e sua equipe aproveitaram avanços recentes na análise da único-pilha para estudar o papel potencial do apoE na susceptibilidade variável dos neurônios na doença de Alzheimer.

Especificamente, aplicaram uma técnica conhecida como o RNA do único-núcleo que arranja em seqüência, que revela a extensão a que os genes diferentes em toda a pilha dada são expressados e convertidos no RNA, no intermediário entre genes e em proteínas. Esta aproximação permitiu que comparassem pilhas individuais dentro de um tipo da pilha, assim como através dos tipos diferentes da pilha.

Os pesquisadores usaram esta técnica para estudar o tecido de cérebro dos ratos saudáveis e dos modelos do rato da doença de Alzheimer. Igualmente analisaram publicamente - dados disponíveis para o tecido de cérebro humano--alguns dos cérebros saudáveis e alguns com vários graus de doença de Alzheimer ou de prejuízo cognitivo suave.

Em ambos os ratos e seres humanos, a análise mostrou que os neurônios variaram extremamente em sua extensão da expressão do apoE, mesmo dentro do mesmo subtipo. Além, a quantidade de expressão do apoE foi ligada fortemente à expressão dos genes da imune-resposta, que igualmente variaram significativamente entre os neurônios.

Escavando mais profundo, os pesquisadores examinaram a conexão entre o apoE e os genes da resposta imune. Encontraram que, nos neurônios do rato e do ser humano, os níveis elevados de apoE giraram sobre genes na classe-Eu complexa do histocompatibility principal (MHC-I). MHC-I é parte de um caminho envolvido em eliminar as sinapses adicionais (conexões entre os neurônios) durante a revelação do cérebro, e pode igualmente alertar o sistema imunitário aos neurônios danificados e sinapses no cérebro adulto.

“Este era um indício intrigante que controlando a expressão de MHC-I nos neurônios, o apoE pudesse ajudar a determinar que neurônio deve ser reconhecido e cancelado pelo sistema imunitário,” dissesse Kelly Zalocusky, PhD, primeiro autor do estudo e um cientista no laboratório de Huang em Gladstone.

Um processo ido awry conduz à destruição progressiva dos neurônios

A equipe encontrou que, no tecido de cérebro, a proporção de neurônios que expressam níveis elevados de apoE e de genes de MHC-I flutua em uma maneira que combinasse pròxima o neurodegeneration e a progressão da doença de Alzheimer.

Observaram este relacionamento em modelos do rato da doença de Alzheimer e no tecido de cérebro humano em fases diferentes do neurodegeneration. Seu trabalho igualmente revelou uma relação causal entre a expressão de MHC-I induzido pelo apoE e o aumento em agregados tangled de uma proteína chamou a tau, que é uma indicação da doença de Alzheimer e é um bom predictor do neurodegeneration.

Assim, tomado junto, que todos estes resultados significam?

“Nós pensamos que, normalmente, o apoE gira sobre a expressão de MHC-I em um pequeno número de neurônios danificados para o produto “me come os” sinais que marcam os neurônios para a destruição pelas pilhas imunes,” diz Huang, que é igualmente director do centro para o avanço Translational em Gladstone, assim como professor da neurologia e da patologia em Uc San Francisco. “Você não quer manter ao redor os neurônios danificados porque poderiam funcionar mal e causar problemas.”

Mas na doença de Alzheimer, os cientistas pensam que este processo normal para cancelar os neurônios para fora danificados pode se tornar overactivated em um número maior de pilhas, conduzir à perda progressiva de neurônios.

Ou seja os cérebros do envelhecimento podem enfrentar os factores de força que impulsionam a quantidade de apoE em níveis saudáveis do passado de alguns neurônios. O estudo mostra que os neurônios que levam o formulário do apoE associado com o risco aumentado da doença de Alzheimer, apoE4, são particularmente suscetíveis a estes factores de força.

Este apoE adicional gira sobre a expressão de MHC-I, marcando estes neurônios para a destruição. Entrementes, os neurônios com níveis inferiores do apoE permanecem ilesos. Conseqüentemente, este processo conduz ao neurodegeneration selectivo dentro de um neurônio dado dactilografa dentro a doença de Alzheimer, guiada pelo nível de apoE.

Uma pesquisa mais adicional poderia ajudar a esclarecer como o apoE e MHC-1 determinam que neurônios morrem e qual sobreviva na doença de Alzheimer.

“Os estudos adicionais poderiam revelar alvos novos potenciais para os tratamentos que podem poder interromper este processo destrutivo na doença de Alzheimer e potencial em outras desordens neurodegenerative também,” dizem Huang.

Source:
Journal reference:

Zalocusky, K. A., et al. (2021) Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3.