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Las pistas moleculares explican porqué algunas neuronas son más susceptibles que otras en enfermedad de Alzheimer

En el cerebro de una persona con la enfermedad de Alzheimer, las neuronas degeneran y mueren, despacio eliminando memorias y habilidades cognoscitivas. Sin embargo, no todas las neuronas se afectan igualmente. Algunos tipos de neuronas en ciertas regiones del cerebro son más susceptibles, e incluso entre esos subtipos--misterioso--algunos fallecen y algunos no hacen.

Los investigadores en los institutos de Gladstone han destapado las pistas moleculares que ayudan a explicar qué hace algunas neuronas más susceptibles que otras en enfermedad de Alzheimer. En un estudio publicó en la neurología de la naturaleza del gorrón, las actuales pruebas de los científicos que las neuronas con los niveles del apolipoprotein E (apoE) de la proteína son más sensibles a la degeneración, y que esta susceptibilidad está conectada a la regla de los apoE de las moléculas de la inmune-reacción dentro de las neuronas.

Esto es la primera vez que se ha establecido tal vínculo, que es muy emocionante y podría abrir los nuevos caminos en los tratamientos que se convierten para la enfermedad de Alzheimer.”

Yadong Huang, Doctor en Medicina, doctorado, estudia el autor mayor y al investigador mayor, institutos de Gladstone

Encontrando pistas comparando las neuronas individuales

ApoE ha sido de largo un foco de la investigación de la enfermedad de Alzheimer porque la gente que lleva un gen que produzca una forma determinada del apoE (llamado apoE4) tiene un riesgo más alto de desarrollar la enfermedad. Para este estudio, Huang y sus personas aprovecharon adelantos recientes en análisis unicelular para estudiar el papel potencial del apoE en la susceptibilidad variable de neuronas en enfermedad de Alzheimer.

Específicamente, aplicaron una técnica conocida como ARN del único-núcleo que ordenaba, que revela el fragmento al cual los diversos genes en cualquier célula dada se expresan y se convierten en el ARN, el intermedio entre los genes y las proteínas. Esta aproximación permitió que compararan las células individuales dentro de un tipo de la célula, así como a través de diversos tipos de la célula.

Los investigadores utilizaron esta técnica para estudiar el tejido cerebral de ratones sanos y de modelos del ratón de la enfermedad de Alzheimer. También analizaban público - los datos disponibles para el tejido cerebral humano--algunos de cerebros sanos y algunos con diversos grados de enfermedad de Alzheimer o de debilitación cognoscitiva suave.

En ambos ratones y seres humanos, el análisis mostró que las neuronas variaron grandemente en su fragmento de la expresión del apoE, incluso dentro del mismo subtipo. Además, la cantidad de expresión del apoE fue conectada fuertemente a la expresión de los genes de la inmune-reacción, que también variaron importante entre las neuronas.

Cavando más profundo, los investigadores examinaron la conexión entre el apoE y los genes de la inmunorespuesta. Encontraron que, en neuronas del ratón y del ser humano, los niveles del apoE giraron genes en la clase-Yo compleja de la histocompatibilidad importante (MHC-I). MHC-I es parte de un camino implicado en la eliminación de exceso de las sinapsis (conexiones entre las neuronas) durante el revelado del cerebro, y puede también alertar el sistema inmune a las neuronas dañadas y sinapsis en el cerebro adulto.

“Ésta era una pista intrigante a que controlando la expresión de MHC-I en neuronas, el apoE pudo ayudar a determinar qué neurona se debe reconocer y autorizar por el sistema inmune,” dice Kelly Zalocusky, doctorado, primer autor del estudio y científico en el laboratorio de Huang en Gladstone.

Un proceso ido mal lleva a la destrucción progresiva de neuronas

Las personas encontraron que, en tejido cerebral, la proporción de neuronas que expresan niveles del apoE y de los genes de MHC-I fluctúa de una manera que iguale de cerca el neurodegeneration y la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

Observaron este lazo en modelos del ratón de la enfermedad de Alzheimer y en tejido cerebral humano en diversos escenarios del neurodegeneration. Su trabajo también reveló un nexo causal entre la expresión de MHC-I inducido por el apoE y el aumento en agregados enredados de una proteína llamó el tau, que es un sello de la enfermedad de Alzheimer y es un buen calculador del neurodegeneration.

¿Así pues, tomado juntas, qué todas estas conclusión significan?

“Pensamos que, normalmente, el apoE gira conectado la expresión de MHC-I en una pequeña cantidad de neuronas dañadas a la producción “me come las” señales que marcan las neuronas para la destrucción por las células inmunes,” dice Huang, que es también director del centro para el adelanto de translación en Gladstone, así como al profesor de la neurología y de la patología en Uc San Francisco. “Usted no quiere guardar las neuronas dañadas alrededor porque podrían funcionar incorrectamente y causar problemas.”

Pero en enfermedad de Alzheimer, los científicos piensan que este proceso normal para autorizar las neuronas fuera dañadas puede overactivated en un número más grande de células, el llevar a la baja progresiva de neuronas.

Es decir los cerebros del envejecimiento pueden hacer frente a los factores de ansiedad que refuerzan la cantidad de apoE en niveles sanos del pasado de algunas neuronas. El estudio muestra que las neuronas que llevan la forma del apoE asociada al riesgo creciente de la enfermedad de Alzheimer, apoE4, son determinado susceptibles a estos factores de ansiedad.

Este exceso de apoE gira la expresión de MHC-I, marcando estas neuronas para la destrucción. Mientras tanto, las neuronas con los niveles inferiores del apoE siguen siendo ilesas. Por lo tanto, este proceso da lugar al neurodegeneration selectivo dentro de una neurona dada pulsa hacia adentro la enfermedad de Alzheimer, conducida por el nivel de apoE.

La investigación adicional podría ayudar a clarificar cómo el apoE y MHC-1 determinan mueren qué neuronas y cuáles sobreviva en enfermedad de Alzheimer.

Los “estudios adicionales podrían revelar los nuevos objetivos potenciales para los tratamientos que pueden poder romper este proceso destructivo en enfermedad de Alzheimer y potencialmente en otros desordenes neurodegenerative también,” dicen a Huang.

Source:
Journal reference:

Zalocusky, K. A., et al. (2021) Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience. doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3.