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Comment SARS-CoV-2 a-t-il évolué la première fois chez l'homme ?

Dans un article de point de vue récent publié en la Science de tourillon, Hyeryun Choe et Michael Farzan de l'institut de recherches de Scripps, Etats-Unis, ont décrit l'évolution de stade précoce du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère chez l'homme. Ils ont fourni une synthèse détaillée de la façon dont les mutations tôt en protéine de la pointe SARS-CoV-2 facilitent son adaptation dans les systèmes humains.

Étude : Comment SARS-CoV-2 s

Étude : Comment SARS-CoV-2 s'est adapté la première fois chez l'homme. Crédit d'image : Lightspring/Shutterstock

Comment SARS-CoV-2 présente-t-il des cellules humaines ?

La glycoprotéine de pointe sur l'enveloppe virale est la protéine d'entrée principale de SARS-CoV-2 qui commence l'entrée virale dans des cellules humaines. Lors de gripper au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sur la membrane de cellule humaine, la protéine de pointe subit une suite de modifications conformationnelles, qui ont collectivement comme conséquence l'établissement viral d'entrée et d'infection.

Structurellement, la protéine de pointe contient deux sous-unités (S1 et S2) et est présente sur l'enveloppe virale comme trimère. Sous une forme trimeric, trois sous-unités S1 se reposent sur une filature S2 trimeric. Le domaine récepteur-grippant (RBD) dans la sous-unité S1 efficacement identifie et grippe le récepteur ACE2 humain pour commencer le procédé viral d'entrée. La pointe RBD commute continuellement entre « vers le haut » de la position pour le grippement ACE2 ou « vers le bas » positionnez pour l'évasion immunisée. Juste après la pointe RBD - l'interaction ACE2, le clivage protéolytique et l'amorçage de la protéine de pointe à la limite S1/S2 sont effectués par des protéases de cellule humaine, telles que TMPRSS2. Lors du clivage protéolytique, la sous-unité S1 dissocie, et l'élément S2 subit les modifications conformationnelles massives, menant à une fusion entre l'enveloppe virale et l'entrée virale de membrane de cellule humaine et suivante.

Quelles sont les étapes initiales de l'adaptation SARS-CoV-2 chez l'homme ?

Peu après son émergence en décembre 2019 en Chine, SARS-CoV-2 avait commencé la propagation très rapidement partout dans le monde, infectant une grande proportion de la population globale. Le 11 mars 2020, l'Organisation Mondiale de la Santé (WHO) avait déclaré la manifestation SARS-CoV-2 une pandémie globale.

En janvier 2020, la mutation faux-sens de D614G a été recensée en tant que premier au sujet de la mutation dans la protéine virale de pointe. Cette mutation est caractérisée par l'acide aspartique à la commande des vitesses de glycine à la position 614. Les variantes SARS-CoV-2 contenant la mutation de D614G ont montré un pouvoir infectant sensiblement accru et deviennent bientôt la tension principalement de diffusion mondiale.

Clivage de pointe par les protéases comme furin  

Lors de l'identification de la mutation de D614G, des études structurelles et fonctionnelles sévères ont été effectuées pour vérifier son choc sur le pouvoir infectant et la virulence viraux. Au commencement, comme tentative d'améliorer le rendement du système du pseudovirus SARS-CoV-2, les scientifiques ont subi une mutation le site de protéine de pointe qui est fendu par les protéases comme furin. Ceux-ci les mutations de furin-site, qui ont mis à jour le lien covalent entre les sous-unités S1 et S2, se sont avérés pour augmenter de manière significative la capacité de cellule-infection des pseudoviruses. Avec cette observation, les scientifiques deviennent curieux au sujet de l'importance de avoir un site de furin-clivage à la limite S1/S2, qui réduit apparemment le fonctionnement de protéine de pointe dans la culture cellulaire. Dans ce contexte, on a développé une hypothèse que le pré-clivage furin-assisté de pointe en cellules infectées peut introduire l'amorçage de pointe de TMPRSS2-mediated à la membrane de cellule cible, qui est consécutivement essentielle pour que SARS-CoV-2 présente des cellules cibles.  

Intéressant, l'acquisition de la mutation de D614G s'est avérée pour exclure le besoin de subir une mutation le site du furin-clivage SARS-CoV-2 pour améliorer son pouvoir infectant. Selon la littérature procurable, les virus transportant la mutation de D614G ont un régime sensiblement plus élevé de réplication dans les voies respiratoires supérieures (site primaire pour la boîte de vitesses) que ceux qui transportent la pointe D614 originelle. En revanche, on n'a observé aucune différence important dans la réplication entre deux variantes virales dans les voies respiratoires inférieures, qui sont le site primaire pour la gravité de la maladie. Prises ensemble, ces observations indiquent que bien que la mutation de D614G augmente le pouvoir infectant viral, il n'a aucun choc sur la virulence. C'est dans le contraste important à la mutation récent recensée de pointe de N501Y, qui est connue pour influencer le pouvoir infectant et la virulence de SARS-CoV-2.

Mutation de D614G et forme physique virale

Concernant le choc de la mutation de D614G sur la forme physique virale, les études ont prouvé que cette mutation change de vitesse la conformation de protéine de pointe vers une condition de prefusion pour améliorer le rendement ACE2 obligatoire. De plus, il y a de preuve indiquant que la mutation de D614G renforce le S1 - l'interaction S2 pour empêcher S2 d'atteindre prématurément une condition de postfusion. Ceci facilite par la suite SARS-CoV-2 pour avoir des protéines plus fonctionnelles de pointe pour gripper et infecter des cellules cibles.

Récent, une analyse de la structure en profondeur de protéine de pointe de G614-carrying a recensé une commande visiblement plus grande des résidus d'un revêtement de région 620 640 en protéine de la pointe G614. Cette région se nomme « la boucle 630 ». La présence de la mutation de D614G facilite un hébergement plus stable et plus serré « de la boucle 630 » entre l'aminé-borne et les domaines de carboxy-borne de la protéine de pointe.

Dans des variantes virales contenant la pointe D614, « la boucle 630 » est plus désordonnée, qui rend la condition de RBD-up facilement accessible. Cependant, une fois que cette conformation est réalisée, la dissociation entre les sous-unités S1 et S2 se produit rapidement et prématurément. En revanche, pour la pointe G614, la dissociation S1/S2 se produit lentement parce que « la boucle 630 » continue à retenir le trimère ensemble. Prise ensemble, la mutation de D614G augmente le pouvoir infectant SARS-CoV-2 en évitant la dissociation S1 prématurée.

Pour réduire le régime de la dissociation S1/S2, certains des vaccins actuellement disponibles (Moderna et Pfizer-BioNTech) ont les prolines recombinées introduites dans la sous-unité S2 ou mutées le furin-site. On s'attend à ce que ces vaccins, bien que développé contre la pointe D614 originelle, aient une meilleure efficacité contre les variantes SARS-CoV-2.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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