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Come SARS-CoV-2 in primo luogo si è evoluto in esseri umani?

In un articolo di prospettiva recentemente pubblicato nella scienza del giornale, Hyeryun Choe e Michael Farzan dall'istituto di ricerca di Scripps, U.S.A., hanno descritto l'evoluzione della fase iniziale del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo in esseri umani. Hanno fornito una generalità dettagliata di come le mutazioni iniziali in proteina della punta SARS-CoV-2 facilitano il suo adattamento nei sistemi umani.

Studio: Come SARS-CoV-2 in primo luogo si è adattato in esseri umani. Credito di immagine: Lightspring/Shutterstock

Studio: Come SARS-CoV-2 in primo luogo si è adattato in esseri umani. Credito di immagine: Lightspring/Shutterstock

Come SARS-CoV-2 entra nelle cellule umane?

La glicoproteina della punta sulla busta virale è la proteina dell'entrata principale di SARS-CoV-2 che inizia l'entrata virale nelle cellule umane. Sopra l'associazione al ricevitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) sulla membrana di cellula umana, la proteina della punta subisce una serie di cambiamenti conformazionali, che provocano collettivamente l'istituzione virale di infezione e dell'entrata.

Strutturalmente, la proteina della punta contiene due sottounità (S1 e S2) ed è presente sulla busta virale come trimero. In un modulo trimeric, tre sottounità S1 si siedono sopra un gambo trimeric S2. Il dominio dell'ricevitore-associazione (RBD) nell'sottounità S1 efficientemente riconosce e lega il ricevitore umano ACE2 per iniziare il trattamento virale dell'entrata. La punta RBD passa costantemente fra “„ sulla posizione per l'associazione ACE2 o “giù„ posizioni per l'evasione immune. Subito dopo della punta RBD - l'interazione ACE2, la fenditura proteolitica e l'innesco della proteina della punta al limite S1/S2 sono effettuati dalle proteasi della cellula umana, quale TMPRSS2. Sopra fenditura proteolitica, l'sottounità S1 dissocia e l'unità S2 subisce i cambiamenti conformazionali massicci, piombo ad una fusione fra la busta virale e l'entrata virale successiva del membrana di cellula umana e.

Che cosa sono le fasi iniziali di adattamento SARS-CoV-2 in esseri umani?

Presto dopo la sua emergenza nel dicembre 2019 in Cina, SARS-CoV-2 aveva iniziato la diffusione molto rapido dappertutto, infettando una grande percentuale di popolazione globale. L'11 marzo 2020, l'organizzazione mondiale della sanità (WHO) aveva dichiarato lo scoppio SARS-CoV-2 una pandemia globale.

Nel gennaio 2020, la mutazione di senso sbagliato di D614G è stata identificata come la prima riguardo alla mutazione nella proteina virale della punta. Questa mutazione è caratterizzata da acido aspartico allo spostamento della glicina alla posizione 614. Le varianti SARS-CoV-2 che contengono la mutazione di D614G hanno indicato un'infettività significativamente aumentata e presto si trasformeranno nello sforzo principalmente di circolazione universalmente.

Fenditura della punta dalle proteasi del tipo di furin  

Sopra l'identificazione della mutazione di D614G, gli studi strutturali e funzionali severi sono stati effettuati per studiare il suo impatto su infettività e su virulenza virali. Inizialmente, come tentativo di migliorare il risparmio di temi del sistema di pseudovirus SARS-CoV-2, gli scienziati hanno subito una mutazione il sito della proteina della punta che è fenduto dalle proteasi del tipo di furin. Questi mutazioni del furin-sito, che hanno mantenuto il legame covalente fra gli sottounità S1 e S2, sono stati trovati per aumentare significativamente l'abilità d'infezione degli pseudoviruses. Con questa osservazione, gli scienziati diventano curiosi circa l'importanza di avere un sito di furin-fenditura al limite S1/S2, che diminuisce apparentemente la funzione della proteina della punta nella coltura cellulare. In questo contesto, un'ipotesi è stata sviluppata che furin-ha mediato la pre-fenditura della punta in celle infettate può promuovere l'innesco della punta di TMPRSS2-mediated alla membrana della cellula bersaglio, che a sua volta è essenziale affinchè SARS-CoV-2 entrasse nelle cellule bersaglio.  

Interessante, l'acquisizione della mutazione di D614G è stata trovata per escludere l'esigenza della mutazione del sito di furin-fenditura SARS-CoV-2 per migliorare la sua infettività. Secondo la letteratura disponibile, i virus che portano la mutazione di D614G hanno una tariffa significativamente più alta della replica nelle vie respiratorie superiori (sito primario per la trasmissione) che quelle che portano la punta originale D614. Al contrario, nessuna differenza significativa nella replica è stata osservata fra due varianti virali nelle vie respiratorie più basse, che sono il sito primario per la severità di malattia. Catturate insieme, queste osservazioni indicano che sebbene la mutazione di D614G aumenti l'infettività virale, non ha impatto su virulenza. Ciò è nel forte contrasto alla mutazione recentemente identificata della punta di N501Y, che è conosciuta per influenzare sia l'infettività che la virulenza di SARS-CoV-2.

Mutazione di D614G e forma fisica virale

Per quanto riguarda l'impatto della mutazione di D614G su forma fisica virale, gli studi hanno indicato che questa mutazione sposta la conformazione della proteina della punta verso uno stato di prefusion per migliorare il risparmio di temi obbligatorio ACE2. Inoltre, c'è prova che indica che la mutazione di D614G rinforza lo S1 - l'interazione S2 per impedire S2 prematuramente il raggiungimento dello stato di postfusion. Ciò successivamente facilita SARS-CoV-2 per avere proteine più funzionali della punta per legare e l'infezione delle cellule bersaglio.

Recentemente, un'analisi strutturale approfondita della proteina della punta di G614-carrying ha identificato un'ordinazione visibilmente maggior dei residui 620 - 640 di una copertura di regione in proteina della punta G614. Questa regione è definita “ciclo 630„. La presenza di mutazione di D614G facilita un'accomodazione più stabile e più stretta “del ciclo 630„ fra il amminico-terminale ed i domini del carboxy-terminale della proteina della punta.

Nelle varianti virali che contengono la punta D614, “il ciclo 630„ è più disordinato, che rende lo stato di RBD-up facilmente accessibile. Tuttavia, una volta che questa conformazione è raggiunta, la dissociazione fra gli sottounità S1 e S2 accade rapido e prematuramente. Al contrario, per la punta G614, la dissociazione S1/S2 si presenta lentamente perché “il ciclo 630„ continua a tenere insieme il trimero. Catturata insieme, la mutazione di D614G aumenta l'infettività SARS-CoV-2 impedendo la dissociazione prematura S1.

Per diminuire la tariffa di dissociazione S1/S2, alcuni dei vaccini attualmente disponibili (Moderna e Pfizer-BioNTech) hanno proline recombinanti presentate nell'sottounità S2 o mutate il furin-sito. Questi vaccini, sebbene sviluppato contro la punta originale D614, si pensino che abbiano migliore efficacia contro le varianti SARS-CoV-2.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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