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¿Cómo SARS-CoV-2 primero se desarrolló en seres humanos?

En un artículo de la perspectiva publicado recientemente en la ciencia del gorrón, Hyeryun Choe y Michael Farzan del instituto de investigación de Scripps, los E.E.U.U., han descrito la evolución del temprano-escenario del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática en seres humanos. Han ofrecido una reseña detallada de cómo las mutaciones tempranas en proteína del pico SARS-CoV-2 facilitan su adaptación en sistemas humanos.

Estudio: Cómo SARS-CoV-2 primero se adaptó en seres humanos. Haber de imagen: Lightspring/Shutterstock

Estudio: Cómo SARS-CoV-2 primero se adaptó en seres humanos. Haber de imagen: Lightspring/Shutterstock

¿Cómo SARS-CoV-2 incorpora las células humanas?

La glicoproteína del pico en el envolvente viral es la proteína del asiento principal de SARS-CoV-2 que inicie el asiento viral en las células humanas. Sobre atar al receptor de la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2) en la membrana celular humana, la proteína del pico experimenta una serie de cambios conformacionales, que dan lugar colectivamente a efectivoses virales del asiento y de la infección.

Estructural, la proteína del pico contiene dos subunidades (S1 y S2) y está presente en el envolvente viral como trímero. En una forma trímera, tres subunidades S1 se sientan encima de un tallo trímero S2. El dominio receptor-obligatorio (RBD) en la subunidad S1 reconoce y ata eficientemente el receptor humano ACE2 para iniciar el proceso viral del asiento. El pico RBD cambia constante entre “encima” de la posición para el atascamiento ACE2 o “hacia abajo” coloque para la evasión inmune. Inmediatamente después del pico RBD - la acción recíproca ACE2, la hendidura proteolítica y el cebo de la proteína del pico en el límite S1/S2 son realizados por las proteasas de la célula humana, tales como TMPRSS2. Sobre hendidura proteolítica, la subunidad S1 disocia, y la unidad S2 experimenta los cambios conformacionales masivos, llevando a una fusión entre el envolvente viral y el asiento viral humano del membrana celular y subsiguiente.

¿Cuáles son los escenarios iniciales de la adaptación SARS-CoV-2 en seres humanos?

Pronto después de su aparición en diciembre de 2019 en China, SARS-CoV-2 había comenzado extenderse muy rápidamente por todo el mundo, infectando a una proporción grande de la población global. El 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (WHO) había declarado el brote SARS-CoV-2 un pandémico global.

En enero de 2020, la mutación sin sentido de D614G fue determinada como la primera referente a la mutación en la proteína viral del pico. Esta mutación es caracterizada por el ácido aspártico al movimiento de la glicocola en la posición 614. Las variantes SARS-CoV-2 que contenían la mutación de D614G han mostrado una contagiosidad importante creciente y pronto se convierten en la deformación predominante de circulación por todo el mundo.

Hendidura del pico cerca furin-como las proteasas  

Sobre la identificación de la mutación de D614G, los estudios estructurales y funcionales severos se han realizado para investigar su impacto en contagiosidad y virulencia virales. Inicialmente, como tentativa de perfeccionar la eficiencia del sistema del pseudovirus SARS-CoV-2, los científicos han transformado el sitio de la proteína del pico que se hiende cerca furin-como las proteasas. Éstos las mutaciones del furin-sitio, que mantuvieron la articulación covalente entre las subunidades S1 y S2, se han encontrado para aumentar importante la capacidad de célula-infección de pseudoviruses. Con esta observación, los científicos hacen curiosos sobre la importancia del tener un sitio de la furin-hendidura en el límite S1/S2, que reduce al parecer la función de la proteína del pico en cultivo celular. En este contexto, se ha desarrollado una hipótesis que furin-medió pre-hendidura del pico en células infectadas puede ascender el cebo del pico de TMPRSS2-mediated en la membrana celular de objetivo, que a su vez es esencial para que SARS-CoV-2 incorpore las células de objetivo.  

Interesante, la adquisición de la mutación de D614G se ha encontrado para excluir la necesidad de transformar el sitio de la furin-hendidura SARS-CoV-2 para perfeccionar su contagiosidad. Según la literatura disponible, los virus que llevan la mutación de D614G tienen un régimen importante más alto de la réplica en las vías respiratorias superiores (sitio primario para la transmisión) que ésos que llevan el pico original D614. En cambio, no se ha observado ninguna diferencia importante en la réplica entre dos variantes virales en las vías respiratorias más inferiores, que es el sitio primario para la severidad de la enfermedad. Tomadas juntas, estas observaciones indican que aunque la mutación de D614G aumente contagiosidad viral, no tiene ningún impacto en virulencia. Esto está en contraste afilado a la mutación recientemente determinada del pico de N501Y, que se sabe para influenciar contagiosidad y la virulencia de SARS-CoV-2.

Mutación de D614G y aptitud física viral

En relación con el impacto de la mutación de D614G en aptitud física viral, los estudios han mostrado que esta mutación cambio la conformación de la proteína del pico hacia un estado del prefusion para perfeccionar la eficiencia obligatoria ACE2. Además, hay pruebas que indican que la mutación de D614G fortalece el S1 - acción recíproca S2 para evitar que S2 alcance prematuramente un estado del postfusion. Esto facilita posteriormente SARS-CoV-2 para tener proteínas más funcionales del pico para atar e infectar las células de objetivo.

Recientemente, un análisis estructural profundizado de la proteína del pico de G614-carrying ha determinado ordenar visiblemente mayor de los residuos 620 a 640 de una cubierta de la región en proteína del pico G614. Esta región se llama “el rizo 630”. La presencia de mutación de D614G facilita un alojamiento más estable y más apretado “del rizo 630” entre la amino-terminal y los dominios carboxitrminales de la proteína del pico.

En las variantes virales que contienen el pico D614, “el rizo 630” es más desordenado, que hace el estado de RBD-up fácilmente accesible. Sin embargo, una vez que se logra esta conformación, la disociación entre las subunidades S1 y S2 ocurre rápidamente y prematuramente. En cambio, para el pico G614, la disociación S1/S2 ocurre despacio porque “el rizo 630” continúa mantener el trímero unido. Tomada junta, la mutación de D614G aumenta la contagiosidad SARS-CoV-2 previniendo la disociación prematura S1.

Para reducir el índice de la disociación S1/S2, algunas de las vacunas actualmente disponibles (Moderna y Pfizer-BioNTech) tienen prolinas recombinantes introducidas en la subunidad S2 o transformadas el furin-sitio. Se prevee que estas vacunas, aunque estén convertidas contra el pico original D614, tengan mejor eficacia contra las variantes SARS-CoV-2.

Journal reference:
Dr. Sanchari Sinha Dutta

Written by

Dr. Sanchari Sinha Dutta

Dr. Sanchari Sinha Dutta is a science communicator who believes in spreading the power of science in every corner of the world. She has a Bachelor of Science (B.Sc.) degree and a Master's of Science (M.Sc.) in biology and human physiology. Following her Master's degree, Sanchari went on to study a Ph.D. in human physiology. She has authored more than 10 original research articles, all of which have been published in world renowned international journals.

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