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Les chercheurs améliorent la méthode pour empêcher les virus qui entraînent des infections respiratoires d'enfance

En concevant une accumulation courte de protéine, ou de peptide, qui peut éviter la pièce d'assemblage des virus para-influenzae humains aux cellules, les chercheurs ont amélioré une méthode dans des modèles de rongeur destinés pour aider à maintenir des enfants en bonne santé.

Les virus para-influenzae humains, ou le HPIVs, sont la principale cause des infections respiratoires d'enfance, responsable de 30% à 40% de maladies comme la laryngite et la pneumonie. Les virus affectent également les personnes âgées et les gens avec les systèmes immunitaires compromis.

Pour rendre des gens malades, HPIVs doit enclencher sur des cellules et injecter leur matériel génétique pour commencer à effectuer les virus neufs. HPIV3 est le plus répandu parmi ces virus. Il n'y a actuel aucun vaccin ou antivirals approuvé pour l'infection HPIV3 dans les gens.

Dans une étude aboutie par le laboratoire de Sam Gellman dans le service de chimie à l'université de Wisconsin-Madison, et le laboratoire d'Anne Moscona et de Matteo Porotto à l'Université de Columbia, chercheurs établis sur des années de travail sur des traitements de peptide pour produire d'un capable de bloquer le procédé de la pièce d'assemblage HPIV3.

Les chercheurs publiés leur découvertes 7 avril dans le tourillon de la société chimique américaine.

Pour présenter des cellules hôte, protéines spécialisées de fusion d'utilisation de HPIVs qui ressemblent à trois tire-bouchons étendus côte à côte. Les premiers travaux à côté du laboratoire de Moscona-Porotto ont prouvé que les scientifiques pourraient une accumulation partielle de cette protéine de tire-bouchon de HPIV3, pour introduire ce peptide au virus, et pour empêcher le tire-bouchon de piloter le procédé d'infection. Le peptide, lui-même un tire-bouchon, zippers essentiellement avec les tire-bouchons du virus, produisant un paquet serré de six formes de tire-bouchon.

Le peptide neuf persiste plus longtemps dans le fuselage, rendant lui environ trois fois plus efficaces à bloquer l'infection dans des modèles de rongeur de la maladie que la grille d'origine.

L'équipe de recherche a commencé par essayer de concevoir le peptide originel pour être plus résistante aux enzymes de protéine-assimilation dans le fuselage, qui peut facilement déchiqueter des protéines et les rendre inutiles. Ainsi, le laboratoire de Gellman s'est tourné vers les synthons exceptionnels pour produire un peptide plus robuste.

Protéines de construction de cellules hors d'alpha acides aminés. Mais les pharmaciens peuvent produire les bêtas acides aminés, qui sont assimilés mais ont un atome de carbone supplémentaire. Quand les peptides utilisent ces bêtas synthons acides aminés, ils prennent souvent une forme différente à cause de l'atome supplémentaire. Ceci peut aider un peptide à se cacher des enzymes de protéine-assimilation et à survivre plus longtemps.

Cependant, les chercheurs ont également su que si la forme du peptide changeait trop en raison de ces synthons exceptionnels, ils ne pourraient pas se verrouiller avec la protéine de fusion du tire-bouchon de HPIV.

C'est où les décennies du laboratoire de Gellman du contrôle d'expérience et des bêtas peptides contenants de l'acide aminés de modification sont devenues critiques.

« Nous connaissons quel côté du peptide grippe à son objectif de protéine. Ainsi, nous (a su que nous) pouvons modifier seulement les résidus qui ne sont pas directement impliqués en grippant la protéine virale, » dit que Victor proscrivent, un chercheur post-doctoral dans le laboratoire et un des Co-premiers auteurs de l'état. Dans des essais en laboratoire, ils ont vu que le peptide soigneusement modifié bondissent toujours fortement à la protéine du virus.

Dans une autre amélioration frayée par le laboratoire de Moscona-Porotto, les scientifiques ont accroché le peptide jusqu'à une molécule de cholestérol. Cet ajout gras aide le peptide pour glisser dans la membrane cellulaire grasse, où il peut la meilleure case le virus.

« Notre hypothèse était que la combinaison de bêtas acides aminés et cholestérol augmenterait l'efficacité antivirale, » dit le hors-la-loi, qui a expliqué que le cholestérol aidé pour obtenir le peptide à où il a dû disparaître, alors que la modification de forme des bêtas acides aminés permettait au peptide de persister plus longtemps dans le fuselage.

Pendant que l'équipe de recherche espérée, quand ils l'ont donné au peptide neuf aux rats de coton durait beaucoup plus longtemps dans les poumons que la version préalable a fait grâce à sa résistance à la digestion par des enzymes. Le peptide a été livré dans les nez des rats.

Pour vérifier à quel point le peptide a fonctionné pour éviter l'infection, les rats de coton ont reçu le peptide neuf avant qu'ils aient été exposés à HPIV3. Comparé aux animaux donnés aucun peptide antiviral, ces donné le peptide amélioré n'a eu 10 fois moins virus dans leurs poumons.

Et comparé au peptide qui était plus susceptible des enzymes, la charge virale réduite de peptide plus robuste par environ trois fois, proposant que la capacité du peptide neuf d'éviter la digestion dans le fuselage l'aide pour améliorer l'infection de case.

Tandis que l'approche n'a pas été encore vérifiée chez l'homme et les chercheurs doivent davantage raffiner et vérifier le système, il fournit une stratégie neuve pour potentiellement éviter ou traiter ces infections courantes.

La collaboration de recherches examine maintenant pour rendre les peptides de la seconde génération ce bout encore plus long dans le fuselage. Ils veulent également vérifier à quel point le peptide modifié pourrait bloquer l'infection par les virus relatifs. Cette recherche complémentaire a pu déménager le traitement de peptide plus près des tests cliniques.

C'était venir très chanceux ensemble des groupes qui ont eu les besoins complémentaires et des capacités. Il est réellement été un effort conjoint grand. »

Sam Gellman, université de Wisconsin-Madison

Source:
Journal reference:

Outlaw, V.K., et al. (2021) Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection. Journal of the American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.1c01565.