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I ricercatori migliorano il metodo per inibire i virus che causano ad infanzia le infezioni respiratorie

Costruendo un breve bello pezzo di proteina, o del peptide, che può impedire il collegamento dei virus parainfluenzali umani alle celle, i ricercatori hanno migliorato un metodo nei modelli del roditore progettati per contribuire a tenere i bambini in buona salute.

I virus parainfluenzali umani, o HPIVs, sono la causa principale delle infezioni respiratorie di infanzia, responsabile di 30% - 40% delle malattie come il croup e la polmonite. I virus egualmente pregiudicano gli anziani e la gente con i sistemi immunitari compromessi.

Per nauseare la gente, HPIVs deve chiudere sulle celle ed iniettare il loro materiale genetico per cominciare fare i nuovi virus. HPIV3 è il più prevalente fra questi virus. Non ci sono corrente vaccini o antivirals approvati per l'infezione HPIV3 nella gente.

In uno studio piombo dal laboratorio di Sam Gellman nell'instituto di chimica all'università di Wisconsin-Madison e nel laboratorio di Anne Moscona e di Matteo Porotto alla Columbia University, ricercatori costruiti sopra gli anni di lavoro sui trattamenti del peptide per generare uno capace di blocco del trattamento del collegamento HPIV3.

I ricercatori hanno pubblicato il loro risultati 7 aprile nel giornale della società di prodotto chimico americano.

Per entrare nelle cellule ospiti, l'uso di HPIVs ha specializzato le proteine di fusione che somigliano a tre cavaturaccioli stese parallelamente. Il lavoro più in anticipo dal laboratorio di Moscona-Porotto ha indicato che gli scienziati potrebbero un bello pezzo parziale di questa proteina della cavaturaccioli da HPIV3, per presentare questo peptide al virus e per impedire la cavaturaccioli determinare il trattamento di infezione. Il peptide, stesso una cavaturaccioli, essenzialmente zippers su con le cavaturaccioli del virus, creanti un gruppo stretto di sei forme della cavaturaccioli.

Il nuovo peptide persiste più lungamente nell'organismo, rendente circa tre volte più efficaci all'infezione di didascalia nei modelli del roditore della malattia che il modulo originale.

Il gruppo di ricerca ha cominciato provando a costruire il peptide originale per essere più resistente agli enzimi didigestione nell'organismo, che può tagliuzzare facilmente le proteine e renderli inutili. Così, il laboratorio di Gellman si è girato verso le particelle elementari insolite per creare un peptide più resistente.

Proteine di configurazione delle cellule dagli alfa amminoacidi. Ma i chimici possono creare i beta amminoacidi, che sono simili ma hanno un atomo di carbonio extra. Quando i peptidi utilizzano queste beta particelle elementari dell'amminoacido, catturano spesso una forma differente a causa dell'atomo extra. Ciò può aiutare un peptide a nascondersi dagli enzimi didigestione ed a sopravvivere a più lungamente.

Tuttavia, i ricercatori egualmente hanno saputo che se la forma del peptide cambiasse troppo come conseguenza di queste particelle elementari insolite, non potrebbero chiudere insieme alla proteina di fusione della cavaturaccioli di HPIV.

Quello è dove le decadi del laboratorio di Gellman di esperienza che provano e che modificano i beta peptidi contenenti dell'acido amminici sono diventato critiche.

“Conosciamo quale lato del peptide sta legando al suo obiettivo della proteina. Così, (ha saputo che noi) possiamo modificare soltanto i residui che direttamente non sono compresi nel legare la proteina virale,„ dice il fuorilegge del vincitore, un ricercatore postdottorale in laboratorio ed uno dei co-primi autori del rapporto. Nelle prove di laboratorio, hanno veduto che il peptide con attenzione modificato ancora limita forte alla proteina del virus.

In un altro miglioramento pionieristico a dal laboratorio di Moscona-Porotto, gli scienziati hanno agganciato il peptide fino ad una molecola di colesterolo. Questa aggiunta grassa aiuta il peptide a infilarsi nella membrana cellulare grassa, in cui può migliore blocco il virus.

“La nostra ipotesi era che la combinazione di beta amminoacidi e colesterolo avrebbe aumentato l'efficacia antivirale,„ dice il fuorilegge, che ha spiegato che il colesterolo contribuito per ottenere il peptide a dove ha dovuto andare, mentre il cambiamento di forma dai beta amminoacidi ha permesso che il peptide persistesse più lungamente nell'organismo.

Mentre il gruppo di ricerca sperato, quando lo hanno dato al nuovo peptide ai ratti di cotone è durato molto più lungamente nei polmoni che la versione precedente ha fatto grazie alla sua resistenza a digestione dagli enzimi. Il peptide è stato consegnato nei radiatori anteriori dei ratti.

Per provare come il peptide ha funzionato per impedire l'infezione, i ratti di cotone hanno ricevuto il nuovo peptide prima che fossero esposti a HPIV3. Confrontato agli animali non dati peptidi antivirali, quelli dati il peptide migliore hanno avuti 10 volte meno virus in loro polmoni.

E confrontato al peptide che era più suscettibile degli enzimi, il peptide più resistente ha diminuito il caricamento virale entro circa tre volte, suggerenti che la capacità del nuovo peptide di evitare la digestione nell'organismo lo aiutasse per migliorare l'infezione del blocco.

Mentre l'approccio ancora non è stato provato in esseri umani ed i ricercatori devono più ulteriormente raffinare e verificare il sistema, fornisce una nuova strategia per potenzialmente impedire o il trattamento delle queste infezioni comuni.

La collaborazione della ricerca ora sta guardando per rendere a peptidi di seconda generazione quell'ultimo ancora più lungo nell'organismo. Egualmente vogliono provare come il peptide modificato potrebbe bloccare l'infezione dai virus relativi. Quella ricerca supplementare ha potuto muovere il trattamento del peptide più vicino ai test clinici.

Ciò era una venuta molto fortunata insieme dei gruppi che hanno avuti i bisogni e capacità complementari. Realmente è stata un grande sforzo comune.„

Sam Gellman, università di Wisconsin-Madison

Source:
Journal reference:

Outlaw, V.K., et al. (2021) Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection. Journal of the American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.1c01565.