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Os pesquisadores melhoram o método para inibir os vírus que causam a infância infecções respiratórias

Projetando um pedaço curto da proteína, ou do peptide, de que pudesse impedir o acessório de vírus de Parainfluenza humanos às pilhas, os pesquisadores melhoraram um método nos modelos do roedor pretendidos ajudar a manter crianças saudáveis.

Os vírus de Parainfluenza humanos, ou HPIVs, são a causa principal de infecções respiratórias da infância, responsável para 30% a 40% das doenças como o crupe e a pneumonia. Os vírus igualmente afectam as pessoas idosas e os povos com sistemas imunitários comprometidos.

Para deixar doente povos, HPIVs deve travar em pilhas e injectar seu material genético para começar fazer vírus novos. HPIV3 é o mais predominante entre estes vírus. Não há actualmente nenhum vacina ou antiviral aprovado para a infecção HPIV3 nos povos.

Em um estudo conduzido pelo laboratório de Sam Gellman no departamento de química na universidade de Wisconsin-Madison, e no laboratório de Anne Moscona e de Matteo Porotto na Universidade de Columbia, pesquisadores construídos em cima dos anos de trabalho em tratamentos do peptide para gerar um capaz de obstruir o processo do acessório HPIV3.

Os pesquisadores publicaram seu resultados o 7 de abril no jornal da sociedade de produto químico americano.

Para incorporar pilhas de anfitrião, o uso de HPIVs especializou as proteínas da fusão que se assemelham a três corkscrews colocados de lado a lado. Um trabalho mais adiantado pelo laboratório de Moscona-Porotto mostrou que os cientistas poderiam um pedaço parcial desta proteína do corkscrew de HPIV3, para introduzir este peptide ao vírus, e para impedir que o corkscrew conduza o processo da infecção. O peptide, próprio um corkscrew, essencialmente zíperes acima com os corkscrews do vírus, criando um pacote apertado de seis formas do corkscrew.

O peptide novo persiste mais por muito tempo no corpo, fazendo lhe aproximadamente três vezes mais eficazes em obstruir a infecção em modelos do roedor da doença do que a forma original.

A equipa de investigação começou tentando projectar o peptide original para ser mais resistente às enzimas dedigestão no corpo, que pode facilmente proteínas do fragmento e para as fazer inúteis. Assim, o laboratório de Gellman girou para blocos de apartamentos incomuns para criar um peptide mais résistente.

Proteínas da construção das pilhas fora dos ácidos aminados alfa. Mas os químicos podem criar os beta ácidos aminados, que são similares mas têm um átomo de carbono extra. Quando os peptides usam estes beta blocos de apartamentos do ácido aminado, tomam frequentemente uma forma diferente devido ao átomo extra. Isto pode ajudar um peptide a esconder das enzimas dedigestão e a sobreviver mais por muito tempo.

Contudo, os pesquisadores igualmente souberam que se a forma do peptide mudou demasiado em conseqüência destes blocos de apartamentos incomuns, não puderam travar junto com a proteína da fusão do corkscrew de HPIV.

Isso é o lugar onde as décadas do laboratório de Gellman da experiência que testam e que alteram beta amino peptides contendo ácidos se tornaram críticas.

“Nós sabemos que lado do peptide está ligando a seu alvo da proteína. Assim, nós (soube que nós) podemos alterar somente os resíduos que não são envolvidos directamente em ligar a proteína viral,” diz o fora da lei do vencedor, um pesquisador pos-doctoral no laboratório e um dos co-primeiros autores do relatório. Em testes de laboratório, viram que o peptide com cuidado alterado ainda limita fortemente à proteína do vírus.

Em uma outra melhoria aberta caminho pelo laboratório de Moscona-Porotto, os cientistas engancharam o peptide até uma molécula do colesterol. Esta adição gorda ajuda o peptide a deslizar na membrana de pilha gordurosa, onde pode o melhor bloco o vírus.

“Nossa hipótese era que a combinação de beta ácidos aminados e colesterol aumentaria a eficácia antivirosa,” diz o fora da lei, que lhe explicou que o colesterol ajudado a obter o peptide onde necessário ir, quando a mudança da forma dos beta ácidos aminados permitiu que o peptide persistisse mais por muito tempo no corpo.

Enquanto a equipa de investigação esperada, quando o deram ao peptide novo aos ratos de algodão durou muito mais por muito tempo nos pulmões do que a versão anterior fez agradecimentos a sua resistência à digestão por enzimas. O peptide foi entregado nos narizes dos ratos.

Para testar como bom o peptide trabalhou para impedir a infecção, os ratos de algodão receberam o peptide novo antes que estiveram expor a HPIV3. Comparado aos animais não dados nenhum peptides antiviroso, aqueles dados o peptide melhorado tiveram 10 vezes menos vírus em seus pulmões.

E comparado ao peptide que era mais suscetível às enzimas, o peptide mais résistente reduziu a carga viral em aproximadamente três vezes, sugerindo que a capacidade do peptide novo para evitar a digestão no corpo o ajudasse a melhorar a infecção do bloco.

Quando a aproximação não estiver testada ainda nos seres humanos e os pesquisadores devem mais refinar e testar o sistema, fornece uma estratégia nova potencial impedindo ou tratando estas infecções comuns.

A colaboração da pesquisa está olhando agora para fazer peptides de segunda geração esse último mesmo mais longo no corpo. Igualmente querem testar como bom o peptide alterado pôde obstruir a infecção por vírus relacionados. Essa pesquisa adicional podia mover o tratamento do peptide mais perto dos ensaios clínicos.

Esta era uma vinda muito afortunada junto dos grupos que tiveram necessidades e capacidades complementares. É sida realmente um grande esforço conjunto.”

Sam Gellman, universidade de Wisconsin-Madison

Source:
Journal reference:

Outlaw, V.K., et al. (2021) Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection. Journal of the American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.1c01565.