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Los investigadores perfeccionan método para inhibir los virus que causan a niñez infecciones respiratorias

Dirigiendo un trozo corto de la proteína, o del péptido, que puede prevenir la agregación de los virus de parainfluenza humanos a las células, los investigadores han perfeccionado un método en los modelos del roedor previstos para ayudar a mantener a niños sanos.

Los virus de parainfluenza humanos, o HPIVs, son la causa de cabeza de las infecciones respiratorias de la niñez, responsable del 30% al 40% de enfermedades como grupa y pulmonía. Los virus también afectan a los ancianos y a la gente con los sistemas inmunes comprometidos.

Para ponerse enfermo a gente, HPIVs debe cerrar sobre las células e inyectar su material genético para comenzar a hacer nuevos virus. HPIV3 es el más frecuente entre estos virus. No hay actualmente vacunas o antivirals aprobados para la infección HPIV3 en gente.

En un estudio llevado por el laboratorio de Sam Gellman en el departamento de química en la universidad de Wisconsin-Madison, y el laboratorio de Anne Moscona y de Matteo Porotto en la Universidad de Columbia, investigadores construidos sobre años de trabajo sobre tratamientos del péptido para generar uno capaz de cegar el proceso de la agregación HPIV3.

Los investigadores publicaron su las conclusión 7 de abril en el gorrón de la sociedad de substancia química americana.

Para incorporar las células huesped, el uso de HPIVs especializó las proteínas de la fusión que se asemejan a tres sacacorchos puestos de lado a lado. El trabajo anterior por el laboratorio de Moscona-Porotto mostró que podrían los científicos un trozo parcial de esta proteína del sacacorchos de HPIV3, para introducir este péptido al virus, y para evitar que el sacacorchos impulse el proceso de la infección. El péptido, sí mismo un sacacorchos, esencialmente zippers hacia arriba con los sacacorchos del virus, creando un manojo apretado de seis formas del sacacorchos.

El nuevo péptido persiste más de largo en la carrocería, haciendo le cerca de tres veces más efectivas en cegar la infección en modelos del roedor de la enfermedad que la forma original.

El equipo de investigación comenzó intentando dirigir el péptido original para ser más resistente a las enzimas de proteína-resumen en la carrocería, que puede destrozar fácilmente las proteínas y hacerlas inútiles. Así pues, el laboratorio de Gellman giró a los bloques huecos inusuales para crear un péptido más resistente.

Proteínas de la estructura de las células fuera de los aminoácidos alfa. Pero los químicos pueden crear los aminoácidos beta, que son similares pero tienen un átomo de carbono extra. Cuando los péptidos utilizan estos bloques huecos del aminoácido beta, toman a menudo una diversa forma debido al átomo extra. Esto puede ayudar a un péptido a ocultar de las enzimas de proteína-resumen y a sobrevivir más de largo.

Sin embargo, los investigadores también sabían que si la forma del péptido cambió demasiado como resultado de estos bloques huecos inusuales, puede ser que no pongan el seguro así como la proteína de la fusión del sacacorchos de HPIV.

Aquí es donde las décadas del laboratorio de Gellman de experiencia que probaban y que modificaban los péptidos conteniendo ácido amino beta llegaron a ser críticas.

“Sabemos qué lado del péptido está atando a su objetivo de la proteína. Así pues, (sabía que nosotros) podemos modificar solamente los residuos que no están implicados directamente en atar la proteína viral,” dice el proscrito del vencedor, un investigador postdoctoral en el laboratorio y a uno de los co-primeros autores del parte. En pruebas de laboratorio, vieron que el péptido cuidadosamente modificado todavía limita fuertemente a la proteína del virus.

En otra mejoría promovida por el laboratorio de Moscona-Porotto, los científicos engancharon el péptido hasta una molécula del colesterol. Esta adición grasa ayuda al péptido para resbalar dentro de la membrana celular grasienta, donde puede la mejor cuadra el virus.

“Nuestra hipótesis era que la combinación de aminoácidos y del colesterol beta aumentaría eficacia antivirus,” dice al proscrito, que explicó que el colesterol ayudado para conseguir el péptido a donde necesitó ir, mientras que el cambio de la forma de los aminoácidos beta permitió que el péptido persistiera más de largo en la carrocería.

Mientras que el equipo de investigación esperado, cuando lo dieron a nuevo péptido a las ratas de algodón duró mucho más de largo en los pulmones que la versión previa hizo gracias a su resistencia a la digestión por las enzimas. El péptido fue entregado en las narices de las ratas.

Para probar como de bien el péptido trabajó para prevenir la infección, las ratas de algodón recibieron el nuevo péptido antes de que fueran expuestas a HPIV3. Comparado a los animales no dados ningún péptido antivirus, ésos dados el péptido perfeccionado tenían 10 veces menos virus en sus pulmones.

Y comparado al péptido que era más susceptible a las enzimas, el péptido más resistente redujo la carga viral por cerca de tres veces, sugiriendo que la capacidad del nuevo péptido de evitar la digestión en la carrocería le ayuda para mejorar la infección de la cuadra.

Mientras que la aproximación todavía no se ha probado en seres humanos y los investigadores deben refinar y probar más lejos el sistema, ofrece una nueva estrategia para potencialmente prevenir o tratar estas infecciones comunes.

La colaboración de la investigación ahora está observando para hacer los péptidos de segunda generación esa horma incluso más larga en la carrocería. También quieren probar como de bien el péptido modificado pudo cegar la infección por los virus relacionados. Esa investigación adicional podía mover el tratamiento del péptido más cercano a juicios clínicas.

Éste era el venir muy afortunado junto de los grupos que tenían necesidades y capacidades complementarias. Se es realmente un gran esfuerzo conjunto.”

Sam Gellman, universidad de Wisconsin-Madison

Source:
Journal reference:

Outlaw, V.K., et al. (2021) Engineering Protease-Resistant Peptides to Inhibit Human Parainfluenza Viral Respiratory Infection. Journal of the American Chemical Society. doi.org/10.1021/jacs.1c01565.