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COVID-19 severo ligado à predisposição de coagulação genética

A pandemia da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), causada pelo coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), tem reivindicado quase 3,4 milhão vidas já, com alguns cientistas que dizem que o pedágio real é provável ser mais do que dobra este número. A imprevisibilidade da doença severa mais adicional complica a gestão desta infecção.

Assim, a necessidade de estratificar o risco de doença severa ou crítica nos pacientes que apresentam com infecção SARS-CoV-2 permanece uma necessidade de grito. Um artigo de investigação novo da pré-impressão afixado ao server do medRxiv* discute o relacionamento entre a doença severa e susceptibilidade pre-existente aos coágulos e outras doenças do sistema cardiovascular.

COVID-19 severo

Os sintomas adiantados da infecção SARS-CoV-2 incluem a tosse seca, febre, anosmia com ou sem a disgeusia. Contudo, o risco de progressão e a velocidade da progressão variam de pessoal.

COVID-19 severo é definido pela necessidade para a admissão (ICU) da unidade de cuidados intensivos e ventilação mecânica ou não invasora ou oxigênio suplementar. Os pacientes hospitalizados são na maior parte aqueles com a pneumonia COVID-19 devido à inflamação dos alvéolos do pulmão.

Os resultados de tal pneumonia podiam ser síndrome de aflição respiratória, (ARDS) sepsia, e falha agudas do multi-órgão, estas que são as causas de morte principais nos pacientes COVID-19. Além disso, COVID-19 severo pode igualmente ser definido pela presença de membranas hialinas nos pulmões, causada pela acção defeituosa do surfactant e pelo colapso alveolar conseqüente. Estes são encontrados na pneumonia e indicam assim a doença severa.

A raiz de COVID-19 severo é provavelmente inflamação descontrolada, como evidenciado pela presença de uma tempestade do cytokine. Isto refere um upregulation marcado e persistente de mediadores inflamatórios, que seja por sua vez responsável para a superproduçao crônica dos cytokines.

Estas moléculas da sinalização recrutam as pilhas imunes responsáveis para a imunidade inata, que forma a defesa antivirosa preliminar ao local da infecção inicial. Quando seus níveis são demasiado altos durante bastante tiempo, conduzem à permeabilidade vascular excessiva, assim fazendo com que os pulmões estejam obstruídos, assim como negociando ferimento inflamatório aos pulmões.

A cascata dos cytokines igualmente conduz ao apoptosis ou à morte de pilhas epiteliais do pulmão, que comprometem por sua vez a entrega do oxigênio ao corpo, causando ARDS. Uns cytokines mais altos e as moléculas inflamatórios são relacionados a uma doença mais severa.

Tipo eu supressão da interferona sou encontrado igualmente para ser reduzido durante a fase adiantada da doença. Este ser um caminho antiviroso preliminar, sua ausência igualmente contribui a uma resposta inflamatório overactive.

Aproximações genéticas

As várias aproximações genomic e genéticas foram usadas para seleccionar factores de risco, para seleccionar intervenções potencialmente úteis. Estes foram empregados para identificar o potencial do baricitinib, um anticorpo monoclonal usado para tratar a artrite reumatóide, repurposed agora para reduzir a tempestade do cytokine em COVID-19 severo.

Além disso, o downregulation do gene IFNAR2 da codificação do receptor da interferona em COVID-19 severo conduziu à experimentação da terapia da interferona para derrubar a taxa de mortalidade. Adicionalmente, tais estudos podiam ajudar a encontrar alvos terapêuticos novos para ajudar a desenvolver drogas úteis.

A aproximação chamada estudos genoma-largos da associação (GWAS) conduziu à identificação dos locus genéticos que indicam uma susceptibilidade mais alta à infecção assim como a doença severa depois da exposição a SARS-CoV-2. Estes genes incluem os genes downregulated (IFNAR2 e OAS1) e upregulated (TYK2).

O primeiro grupo permite que a réplica viral continue unhampered, quando o segundo promover a inflamação severa.  

Além disso, um grupo de genes no cromossoma 3 é associado com as variações que aumentam as probabilidades da hospitalização em COVID-19 por 60%. Este haplotype é encontrado proeminente nos povos da origem bengali e pode ser responsável para sua mortalidade relativamente mais alta comparada aos homens brancos.

Este haplotype é provavelmente como aquele encontrado em genomas de Vindija do Neanderthal.

Outros factores de risco

Outros factores de risco identificados nos pacientes com COVID-19 severo incluem a doença pulmonar crônica e a doença cardiovascular. Envelheça igualmente joga um papel, com o risco de hospitalização e de aumento da morte quíntuplos e a dobra 90 nos povos envelhecidos 60-74 anos comparados àqueles entre 18 e 29 anos.

O índice de massa corporal (BMI) é relacionado igualmente a COVID-19 severo, provavelmente porque um BMI alto predispor a outros factores de risco independentes, tais como a doença cardíaca e o diabetes. A obesidade tem uma base genética e aumenta a probabilidade da função pulmonar deficiente, uns níveis mais altos da linha de base de cytokines do tecido adiposo, e de outros cytokines, que aumentam o risco de ARDS.

A doença cardiovascular igualmente prevê um resultado deficiente depois de COVID-19. O ambiente inflamatório em um paciente com esta infecção promove o hypercoagulability, que provoca por sua vez a deficiência orgânica do multi-órgão e as outras complicações da doença severa.

Além disso, a hipertensão pode aumentar o risco de doença severa porque os receptors deconversão da enzima 2 da pilha de anfitrião (ACE2) são parte do sistema do renin-angiotensin-aldosterone, que causa a inflamação do pulmão, seguida pela fibrose. Fumar igualmente aumenta a expressão ACE2 no pulmão, que pode igualmente explicar o risco mais alto de hospitalização entre fumadores.

Resultados do estudo actual

No estudo actual, os pesquisadores encontraram que diversos traços genetically determinados estiveram associados com a susceptibilidade COVID-19 e a severidade. Estes incluem contagens do linfócito, coágulos de sangue, thrombocytopenia, níveis inferiores de algumas hormonas, a função pulmonar deficiente e a obesidade.  

Umas contagens mais altas do linfócito foram relatadas com COVID-19 severo, embora estudos numerosos mostraram o lymphopenia nesta subclasse.

O Lymphopenia é raro nas crianças que têm um muito de baixo-risco da morte de COVID-19. Um trabalho mais adicional é exigido explicar o papel deste grupo de pilhas, especialmente as pilhas atípicas encontradas nos pacientes COVID-19 menos doentes.

Umas mais baixas contagens de plaqueta igualmente indicam a doença severa em colaboração com coágulos microvascular e defeitos da coagulação. Os pacientes de ICU mostram agregados da plaqueta e grandes plaqueta, quando um outro estudo relatou uma expressão genética mais alta da plaqueta, e uma actividade mais alta da plaqueta, nos pacientes COVID-19.

Uma contagem mais baixa em testes de função pulmonar igualmente reflecte um risco aumentado de COVID-19 severo, quando os pacientes da cargo-recuperação continuarem a mostrar o prejuízo na fisiologia do pulmão.

Coagular nas veias superficiais e profundas no pé e nos pulmões foi ligada igualmente à susceptibilidade aumentada 12% à infecção. Esta associação significativa é concordante com méta-análisis existentes no moderado a COVID-19 severos, que igualmente mostram a presença de coágulos de sangue para prever uma taxa de mortalidade mais alta.  

Os níveis inferiores do factor de crescimento 1 da insulina (IGF-1) e de globulina obrigatória da hormona de sexo (SHBG) são associados igualmente com o COVID-19 severo, com os últimos que estão sendo envolvidos na testosterona obrigatória do soro a níveis mais altos comparados à hormona estrogénica. Os níveis da testosterona são mais baixos nos pacientes COVID-19 masculinos no ICU e poderiam ser úteis em detectar pacientes de alto risco.

O papel da obesidade foi confirmado, com um risco mais alto de hospitalização ligado ao tronco aumentado e arma a gordura, assim como abaixa o assento e a altura ereta.

Conclusão

Estes resultados devem ajudar a identificar pacientes no risco elevado da infecção SARS-CoV-2, assim como estratificam o risco relativo dos pacientes COVID-19.

Trabalhe mais será exigido para compreender melhor o valor biológico e clínico destes resultados, incluindo complicações a longo prazo após a infecção.”

Observação *Important

o medRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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