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La thérapie génique expérimentale traite avec succès des enfants portés sans système immunitaire

Un type de thérapie génique expérimental développé par une équipe de recherche d'UCLA et l'hôpital grand de rue d'Ormond à Londres a avec succès traité 48 de 50 enfants nés avec un trouble hérité rare et mortel qui les laisse sans système immunitaire.

Le déficit immunitaire combiné sévère dû au déficit de déaminase d'adénosine, ou l'ADA-SCID, est provoqué par des mutations dans le gène d'ADA qui produit le déaminase d'adénosine d'enzymes, qui est essentiel à un système immunitaire de fonctionnement. Pour des enfants dans la condition, même les activités de jour en jour comme aller à l'école ou le jeu avec des amis peuvent mener aux infections dangereuses et potentiellement mortelles. Si non traité, ADA-SCID peut être fatal dans les deux premières années de la durée.

La méthode d'investigation de thérapie génique concerne rassembler d'abord certaines des cellules souche de sang-formation de l'enfant, qui ont le potentiel de produire tous les types de sang et de cellules immunitaires. Ensuite, utilisant une approche développée par l'équipe de recherche, une copie neuve du gène d'ADA est fournie dans les cellules souche par un lentivirus modifié, ou « le vecteur viral. » Les cellules rectifiées sont alors retournées au fuselage de l'enfant, où elles se destinent pour produire une alimentation soutenue en cellules immunitaires en bonne santé capables de combattre l'infection.

Dans aujourd'hui publié d'étude dans New England Journal de médicament, M. Donald Kohn d'auteurs de Co-fil d'UCLA et M. Claire Booth d'hôpital grand de rue d'Ormond, ou ÇA ALORS, enregistrent deux et des résultats de trois ans pour des enfants traités avec la thérapie génique lentiviral d'investigation dans les tests cliniques à hôpital pour enfants ÇA ALORS, d'UCLA Mattel et les instituts de la santé nationaux entre 2012 et 2017.

« Entre chacun des trois tests cliniques, 50 patients ont été soignés, et les résultats généraux étaient très d'une manière encourageante, » a dit Kohn, un professeur distingué de la microbiologie, l'immunologie et la génétique moléculaire et un membre du centre grand d'Eli et d'Edythe du médicament régénérateur et de la recherche de cellule souche à l'UCLA. « Tous les patients sont vivants et bien, et dans plus de 95% d'entre eux, le traitement semble avoir rectifié leurs problèmes du système immunitaire fondamentaux. »

Aucune complication ou événement de demande de règlement-limitation n'était rapporté parmi les patients. La plupart des événements défavorables étaient doux ou modérés, et ont été considérés comme pour être liés aux procédures courantes exécutées en vue de la demande de règlement de thérapie génique ou des effets expérimentaux du système immunitaire reconstruisant.

La « demande de règlement était couronnée de succès en tout sauf deux des 50 cas, et les deux ces enfants pouvaient retourner à current normal-de soins-traitement et des demandes de règlement, avec on recevant éventuellement une greffe de moelle osseuse, » a dit Kohn, qui avait travaillé pour développer des thérapies géniques pour ADA-SCID et d'autres hémopathies pendant 35 années.

La thérapie génique d'investigation -- une procédure à application unique que les chercheurs disent peut fournir des résultats perpétuels -- est une option neuve potentielle bienvenue de demande de règlement pour des enfants avec ADA-SCID, qui autrement doit subir une fois ou les injections bihebdomadaires de l'enzyme d'ADA jusqu'à un donneur apparié de moelle osseuse, habituellement un membre de famille proche, peut être trouvée. Si un donneur n'est pas procurable, les patients ont besoin des injections perpétuelles, avec des antibiotiques, des traitements antifongiques et des infusions mensuelles de l'immunoglobuline, qui contient les anticorps de infection-combat. Ces demandes de règlement sont chères et pour cette raison hors de portée pour des patients dans beaucoup de pays.

Si reconnue à l'avenir, cette demande de règlement a pu être normale pour ADA-SCID, et potentiellement beaucoup d'autres conditions génétiques, enlevant la nécessité de trouver un donneur apparié pour une greffe de moelle osseuse et les effets secondaires toxiques souvent liée à cette demande de règlement. »

M. Claire Booth, conseiller dans l'immunologie et la thérapie génique pédiatriques, hôpital grand de rue d'Ormond ou ÇA ALORS

Les avantages de la thérapie génique lentiviral

Avant de s'associer, la cabine et le Kohn ont fonctionné séparé pendant des années sur des thérapies géniques couronnées de succès pour ADA-SCID qui a employé les vecteurs viraux effectués à partir des retroviruses. Les vecteurs rétroviraux, cependant, peuvent seulement écrire les noyaux des cellules pour livrer des gènes tandis que les cellules sont division, limitant le nombre de cellules recevant la charge utile génétique et, ainsi, l'efficacité potentielle de la demande de règlement.

Supplémentaire, alors que ni Kohn ni cabine n'observait des complications sérieuses dans leurs essais d'ADA-SCID, autre plus tôt étudie des thérapies géniques basées sur vecteur rétrovirales de contrôle a enregistré quelques effets secondaires graves, y compris la leucémie, dans quelques patients.

En 2008, la cabine et le Kohn ont commencé à collaborer avec professeurs Bobby Gaspar et Adrian Thrasher de centre d'enseignement supérieur Londres pour développer un vecteur viral amélioré utilisant un genre différent de virus, appelé un lentivirus. Les virus de ce genre peuvent écrire non-diviser les noyaux des cellules et, une fois utilisés comme vecteurs, ont le potentiel de rendre des thérapies géniques plus sûres et plus efficaces. Les patients d'ADA-SCID ont commencé à recevoir la thérapie génique neuve ÇA ALORS à l'en 2012 ; l'année suivante, le traitement expérimental a été offert à l'UCLA et au NIH.

« Plus de 200 patients présentant des conditions génétiques variées en travers du monde ont été maintenant soignés avec des thérapies géniques lentiviral expérimentales, et l'application de la thérapie génique à ADA-SCID est une autre avance scientifique significative, » a dit Thrasher, un auteur supérieur de l'étude à qui est également un professeur de l'immunologie pédiatrique ÇA ALORS.

Dizaines des enfants dans l'étude d'UCLA ont été traitées utilisant une préparation gelée des cellules souche rectifiées. Ces enfants ont remarqué les résultats assimilés aux enfants traités avec les cellules qui n'ont pas été gelées. L'approche de congélation peut permettre à des enfants avec ADA-SCID de faire rassembler leurs cellules souche localement, puis pour les faire transporter et être traitée à une installation industrielle ailleurs et être expédiée de nouveau à un hôpital spécialisé près de elles, enlevant le besoin de patients et de leurs familles aux longues distances de course aux centres de spécialiste.

Une histoire du patient : Une demande de règlement durée-changeante

Un des patients qui ont reçu une préparation gelée des cellules à l'UCLA, Cora Oakley de Morristown, New Jersey, a été diagnostiqué avec ADA-SCID par dépistage génétique nouveau-né à juste 7 jours de, en avril 2017. « Je rappelle de demander au docteur si mon descendant allait mourir, » la mère de Cora, Chelsea Oakley, ai dit de recevoir le diagnostic. « Et sa réaction était, « j'espèrent pas. « C'était le jour le plus foncé de ma durée. »

Cora était le dernier enfant à inscrire dans le test clinique et reçu ses propres cellules rectifiées en septembre 2017. Après la thérapie génique, Cora et sa famille ont passé un mois dans l'élément de greffe de moelle osseuse d'un hôpital plus près de leur maison pour la demande de règlement complémentaire de Cora. Les expériences des autres jeunes patients dans cet élément ont ouvert les yeux d'Oakley à ce que son descendant serait intervenu si la thérapie génique expérimentale n'avait pas été une option.

« J'ai vu les jeunes patients de greffe de moelle osseuse qui ont développé la maladie du greffon contre le hôte et d'autres qui ont dû prendre tous ces médicaments d'anti-refus et ont toujours eu des éditions. Je n'ai juste pensé personne si devez souffrir comme ceci, » il disait. « Et voici alors mon descendant qui a eu cette demande de règlement durée-changeante qui feutré un miracle. Il me choque toujours tout le temps comment incroyablement chanceux nous sommes. »

Un de 4 ans maintenant sain et exubérant, Cora est décrit par sa maman comme « bagarre, à l'extérieur genre du chevreau » qui aime tous les animaux et est incroyablement social. « Je n'oublierai jamais ce qui il feutré quand nous n'avons pas su s'il pourrait jamais faire l'un de ces choses, » Oakley a dit.

La thérapie génique lentiviral d'investigation est qualifiée à la thérapeutique de verger et n'a pas été reconnue pour l'utilisation clinique par n'importe quelle autorité réglementaire.