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Les chercheurs développent un peptide bicyclique en forme d'épingle à cheveux pour combattre le cancer

L'inhibition des interactions protéine-protéine pathologiques est une approche prometteuse pour traiter un grand nombre de maladies, y compris beaucoup de types de cancer. Une équipe de recherche a maintenant développé un peptide bicyclique qui grippe au beta-caténine--une protéine s'est associée à certains types de tumeur. Le secret de leur réussite est la nature cyclique et la forme d'épingle à cheveux du peptide, qui imite une structure des protéines naturelle, ils enregistrent dans le tourillon Angewandte Chemie.

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Crédit d'image : « Angewandte Chemie »

À cause des régions considérables de protéine impliquées dans les interactions protéine-protéine, les approches thérapeutiques concernant des petites molécules sont souvent infructueuses. Le mimetics de protéine sont des solutions de rechange qui imitent la structure spatiale des segments obligatoires des associés obligatoires de protéine naturelle. Bien que bêta-feuilles--les structures des protéines faites de plusieurs ont étiré à l'extérieur des réseaux de peptide disposés côte à côte, ressemblant à une feuille de papier pliée comme un accordéon--jouez souvent un rôle dans l'interaction des protéines, elles ont été rarement employés comme base du mimetics. C'est en partie parce qu'elles ont des problèmes présenter la cellule cible, et ainsi, ne peut pas atteindre la protéine pathogène.

Abouti par Tom N. Grossmann, une équipe internationale le Di Napoli « Federico de Studi de Vrije Universiteit Amsterdam (Pays-Bas), d'Università de degli II » (l'Italie), ainsi qu'AstraZeneca (Cambridge, R-U), a maintenant rapporté le modèle du mimetics de β-feuille qui empêchent le beta-caténine oncogène intracellulaire de protéine. le beta-caténine est une composante de la voie de signalisation de Wnt et active les facteurs à cellule T (TCF), qui stimulent éventuel la croissance des cellules et la prolifération. Hyperactivation de la voie de Wnt est associé aux types de cancer variés. L'inhibition de l'interaction entre le beta-caténine et le TCF est ainsi une approche thérapeutique attrayante.

Basé sur la structure connue du beta-caténine quand elle est dans un composé avec une protéine, l'équipe a produit la première fois un associé obligatoire pour le beta-caténine. Cet associé est un peptide de forme annulaire qui forme une bêta-feuille courte et antiparallèle--connu comme structure de bêta-épingle à cheveux--quand elle est liée au beta-caténine, comme expliqué par une analyse de sa structure cristalline.

L'idée était de fixer ce cyclopeptide sous la forme d'épingle à cheveux en introduisant une passerelle complémentaire. Ceci produit d'une structure bicyclique qui renforce le grippement au beta-caténine. À l'aide d'une suite de différentes variantes synthétisées, l'équipe pouvait recenser plusieurs peptides bicycliques avec une affinité élevée pour le beta-caténine. Parmi ces derniers, ils ont trouvé un composé que (autre que le cyclopeptide originel) pénètre avec succès des cellules et empêche de manière significative la cascade oncogène de signe de Wnt.

Cette bêta-feuille bicyclique developpée récemment mimetic représente ainsi un point de départ possible pour le développement des médicaments antitumoraux neufs qui empêchent la signalisation cellulaire de Wnt. Cette stratégie a pu également être employée pour le modèle d'autres d'inhibiteurs d'autres interactions protéine-protéine assistées par des bêta-feuilles.

Source:
Journal reference:

Wendt, M., et al. (2021) Bicyclic β‐Sheet Mimetics that Target the Transcriptional Coactivator β‐Catenin and Inhibit Wnt Signaling. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.202102082.