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I ricercatori sviluppano un peptide biciclico a forma di forcella per combattere il cancro

L'inibizione di interazioni patologiche della proteina-proteina è un approccio di promessa per il trattamento delle tantissime malattie, compreso molti moduli di cancro. Un gruppo dei ricercatori ora ha sviluppato un peptide biciclico che lega a beta-catenin--una proteina si è associata con determinati tipi di tumori. Il segreto del loro successo è la natura ciclica e la forma della forcella del peptide, che imita una struttura naturale della proteina, riferiscono nel giornale Angewandte Chemie.

I ricercatori sviluppano un peptide biciclico a forma di forcella per combattere il cancro
Credito di immagine: “Angewandte Chemie„

A causa di estese regioni della proteina in questione nelle interazioni della proteina-proteina, gli approcci terapeutici che comprendono le piccole molecole sono spesso infruttuosi. Il mimetics della proteina è alternative che imitano la struttura spaziale dei segmenti obbligatori dei partner obbligatori della proteina naturale. Sebbene beta-lamiere sottili--le strutture della proteina fatte di parecchie catene distese del peptide hanno sistemato parallelamente, somigliando ad un foglio di carta profilatura come una fisarmonica--svolga spesso un ruolo nell'interazione delle proteine, essi raramente sono stati usati come base per il mimetics. Ciò è perché hanno problemi entrare nella cellula bersaglio e così, non può raggiungere parzialmente la proteina patogena.

Piombo da Tom N. Grossmann, un gruppo internazionale il Di Napoli “Federico di Studi dal degli di Vrije Universiteit Amsterdam (Paesi Bassi), di Università II„ (l'Italia) come pure AstraZeneca (Cambridge, Regno Unito), ora ha riferito la progettazione del mimetics della β-lamiera sottile che inibisce la proteina oncogena intracellulare beta-catenin. beta-Catenin è una componente della via di segnalazione di Wnt ed attiva i fattori a cellula T (TCF), che infine stimolano la crescita e la proliferazione delle cellule. Hyperactivation della via di Wnt è associato con i vari moduli di cancro. L'inibizione dell'interazione fra beta-catenin e TCF è così un approccio terapeutico supplichevole.

Sulla base della struttura conosciuta di beta-catenin quando è in un complesso con una proteina, il gruppo in primo luogo ha prodotto un partner obbligatorio per beta-catenin. Questo partner è un peptide a sezione circolare che forma una breve, beta-lamiera sottile antiparallela--conosciuto come struttura della beta-forcella--quando è limitata a beta-catenin, come dimostrato da un'analisi del suo sistema cristallino.

L'idea era di fissare questo peptide ciclico nel modulo della forcella presentando un ponte supplementare. Ciò genera una struttura biciclica che rinforza l'associazione a beta-catenin. Usando una serie di varianti sintetizzate differenti, il gruppo poteva identificare parecchi peptidi biciclici con un'alta affinità per beta-catenin. Fra questi, hanno trovato un composto che (all'infuori del peptide ciclico originale) con successo penetra le celle e significativamente inibisce la cascata oncogena del segnale di Wnt.

Questa beta-lamiera sottile biciclica di recente sviluppato mimetica rappresenta così un punto di partenza possibile per lo sviluppo di nuove droghe antitumorali che inibiscono la segnalazione cellulare di Wnt. Questa strategia ha potuto anche essere usata per la progettazione di ulteriori inibitori di altre interazioni della proteina-proteina mediate dalle beta-lamiere sottili.

Source:
Journal reference:

Wendt, M., et al. (2021) Bicyclic β‐Sheet Mimetics that Target the Transcriptional Coactivator β‐Catenin and Inhibit Wnt Signaling. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.202102082.