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Os pesquisadores desenvolvem um peptide bicíclico gancho de cabelo-dado forma para lutar o cancro

A inibição de interacções patológicas da proteína-proteína é uma aproximação prometedora para tratar um grande número doenças, incluindo muitos formulários do cancro. Uma equipe dos pesquisadores tem desenvolvido agora um peptide bicíclico que ligasse a beta-catenin--uma proteína associou com determinados tipos de tumor. O segredo de seu sucesso é a natureza cíclica e a forma do gancho de cabelo do peptide, que imita uma estrutura natural da proteína, relata no jornal Angewandte Chemie.

Os pesquisadores desenvolvem um peptide bicíclico gancho de cabelo-dado forma para lutar o cancro
Crédito de imagem: “Angewandte Chemie”

Devido às regiões extensivas da proteína envolvidas em interacções da proteína-proteína, as aproximações terapêuticas que envolvem moléculas pequenas são frequentemente mal sucedidas. O mimetics da proteína é as alternativas que imitam a estrutura espacial de segmentos obrigatórios de sócios obrigatórios da proteína natural. Embora beta-folhas--as estruturas da proteína feitas de diversos esticaram para fora as correntes do peptide arranjadas de lado a lado, assemelhando-se a uma folha de papel dobrada como um acordeão--jogue frequentemente um papel na interacção das proteínas, elas foram usados raramente como base para o mimetics. Isto é em parte porque têm problemas incorporar a pilha de alvo, e assim, não pode alcançar a proteína patogénico.

Conduzido por Tom N. Grossmann, uma equipe internacional o di Napoli “Federico de Studi do degli de Vrije Universiteit Amsterdão (Países Baixos), de Università II” (Itália), assim como AstraZeneca (Cambridge, Reino Unido), tem relatado agora o projecto do mimetics da β-folha que inibe a proteína oncogenic intracelular beta-catenin. beta-Catenin é um componente do caminho da sinalização de Wnt e activa os factores de célula T (TCF), que estimulam finalmente o crescimento e a proliferação da pilha. Hyperactivation do caminho de Wnt é associado com os vários formulários do cancro. A inibição da interacção entre beta-catenin e TCF é assim uma aproximação terapêutica atraente.

Baseado na estrutura conhecida de beta-catenin quando está em um complexo com uma proteína, a equipe produziu primeiramente um sócio obrigatório para beta-catenin. Este sócio é um peptide circular que forme uma beta-folha curto, antiparalela--sabido como uma estrutura do beta-gancho de cabelo--quando for limitada a beta-catenin, como demonstrado por uma análise de sua estrutura de cristal.

A ideia era fixar este peptide cíclico no formulário do gancho de cabelo introduzindo uma ponte adicional. Isto gera uma estrutura bicíclica que reforce o emperramento a beta-catenin. Usando uma série de variações sintetizadas diferentes, a equipe podia identificar diversos peptides bicíclicos com uma afinidade alta para beta-catenin. Entre estes, encontraram um composto que (a não ser o peptide cíclico original) penetrasse com sucesso pilhas e inibisse significativamente a cascata oncogenic do sinal de Wnt.

Esta beta-folha bicíclica recentemente desenvolvido mimetic representa assim um ponto de partida possível para a revelação das drogas antitumorosas novas que inibem a sinalização celular de Wnt. Esta estratégia podia igualmente ser usada para o projecto de uns inibidores mais adicionais de outras interacções da proteína-proteína negociadas por beta-folhas.

Source:
Journal reference:

Wendt, M., et al. (2021) Bicyclic β‐Sheet Mimetics that Target the Transcriptional Coactivator β‐Catenin and Inhibit Wnt Signaling. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.202102082.