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Los investigadores desarrollan un péptido bicíclico horquilla-dado forma para luchar el cáncer

La inhibición de las acciones recíprocas patológicas de la proteína-proteína es una aproximación prometedora para tratar un gran número de enfermedades, incluyendo muchas formas del cáncer. Las personas de investigadores ahora han desarrollado un péptido bicíclico que ata a beta-catenin--una proteína se asoció a ciertos tipos de tumor. El secreto de su éxito es la naturaleza cíclica y la forma de la horquilla del péptido, que imita una estructura natural de la proteína, él denuncia en el gorrón Angewandte Chemie.

Los investigadores desarrollan un péptido bicíclico horquilla-dado forma para luchar el cáncer
Haber de imagen: “Angewandte Chemie”

Debido a las regiones extensas de la proteína implicadas en acciones recíprocas de la proteína-proteína, las aproximaciones terapéuticas que implican las pequeñas moléculas son a menudo fracasadas. El mimetics de la proteína es las opciones que imitan la estructura espacial de segmentos obligatorios de los socios obligatorios de la proteína natural. Aunque beta-hojas--las estructuras de la proteína hechas de varios estiraron fuera las cadenas del péptido dispuestas de lado a lado, asemejándose a una hoja de papel doblada como un acordeón--desempeñe a menudo un papel en la acción recíproca de proteínas, ellas se han utilizado raramente como base para el mimetics. Esto es porque tienen problemas el incorporar de la célula de objetivo, y así, no puede alcanzar en parte la proteína patógena.

Llevado por Tom N. Grossmann, personas internacionales el di Napoli “Federico de Studi del degli de Vrije Universiteit Amsterdam (Países Bajos), de Università II” (Italia), así como AstraZeneca (Cambridge, Reino Unido), ahora ha denunciado el diseño del mimetics de la β-hoja que inhibe la proteína oncogénica intracelular beta-catenin. beta-Catenin es un componente del camino de la transmisión de señales de Wnt y activa los factores del linfocito T (TCF), que estimulan final incremento y la proliferación de la célula. Hyperactivation del camino de Wnt se asocia a las diversas formas del cáncer. La inhibición de la acción recíproca entre beta-catenin y TCF es así una aproximación terapéutica atractiva.

De acuerdo con la estructura sabida de beta-catenin cuando está en un complejo con una proteína, las personas primero produjeron a un socio obligatorio para beta-catenin. Este socio es un péptido de forma anular que forma una beta-hoja corta, antiparalela--conocido como estructura de la beta-horquilla--cuando está limitada a beta-catenin, según lo demostrado por un análisis de su estructura cristalina.

La idea era reparar este péptido cíclico en la forma de la horquilla introduciendo un puente adicional. Esto genera una estructura bicíclica que fortalezca el atascamiento a beta-catenin. Usando una serie de diversas variantes sintetizadas, las personas podían determinar varios péptidos bicíclicos con una alta afinidad para beta-catenin. Entre éstos, encontraron una composición que (con excepción del péptido cíclico original) con éxito penetra las células e inhibe importante la cascada oncogénica de la señal de Wnt.

Esta beta-hoja bicíclica desarrollada recientemente mimética representa así un punto de partida posible para el revelado de las nuevas drogas antitumores que inhiben la transmisión de señales celular de Wnt. Esta estrategia se podía también utilizar para el diseño de otros inhibidores de otras acciones recíprocas de la proteína-proteína mediadas por las beta-hojas.

Source:
Journal reference:

Wendt, M., et al. (2021) Bicyclic β‐Sheet Mimetics that Target the Transcriptional Coactivator β‐Catenin and Inhibit Wnt Signaling. Angewandte Chemie International Edition. doi.org/10.1002/anie.202102082.