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Étudiez les anticorps monoclonaux neufs d'états avec des capacités de neutralisation grandes contre des betacoronaviruses (SARS-CoV-2 y compris)

Les anticorps monoclonaux recensés visent la sous-unité S2 de la protéine de pointe de virus et empêchent le viral infection en évitant la fusion de membrane.

Coronaviruses sont des agents pathogènes trouvés dans beaucoup d'oiseaux et de mammifères comme "bat", des pangolins, et des porcs. Là ont été beaucoup de cas de ces virus se renversant plus d'aux êtres humains, indiquant ils ont une capacité grande à écarter entre beaucoup d'espèces distinctes. Indépendamment du virus entraînant la pandémie actuelle, les coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, Radar à ouverture synthétique-CoV et les coronavirus respiratoires de syndrome de Moyen-Orient (MERS-CoV) sont d'autres coronaviruses qui ont croisé plus d'aux êtres humains, entraînant des épidémies.

Dans SARS-CoV-2, la sous-unité S1 de la protéine de pointe aide le virus à se fixer aux récepteurs d'hôte, et la sous-unité S2 est impliquée dans la fusion de membrane. La plupart des anticorps visent S1 la sous-unité, qui est sous la pression sélectrice, menant à l'émergence des variantes neuves. La sous-unité S2 est davantage, cependant, susceptible économisé à cause de pression immunisée inférieure et de la nécessité de mettre à jour sa fonctionnalité.

Les états précédents ont indiqué que les anticorps grippant à la sous-unité S2 pourraient potentiellement neutraliser les coronaviruses lointainement relatifs tels que la grippe et le HIV-1.    Développer les anticorps grand de neutralisation qui visent les régions économisées de protéine de pointe pourrait aider à développer les vaccins neufs qui pourraient se protéger contre des variantes actuelles et neuves.

Dans un papier publié sur le serveur de prétirage de bioRxiv*, les chercheurs enregistrent les anticorps monoclonaux neufs qui visent la sous-unité S2 et qui ont l'activité grande de neutralisation contre plusieurs betacoronaviruses.

Caractérisation des anticorps

Pour recenser de tels anticorps monoclonaux, l'équipe a vérifié des cellules+ de B de mémoire d'IgG de trois sérums COVID-19 convalescents. Ils ont recensé cinq anticorps monoclonaux qui grippent pour clouer les coronaviruses de protéine qui infectent des êtres humains, des sarbecoviruses, des merbecoviruses, et des embecoviruses.

De ces cinq, l'équipe a sélecté un S2P6 nommé pour des enquêtes postérieures. Cet anticorps a eu la préférence la plus élevée pour SARS-CoV-2 et Radars à ouverture synthétique-CoV clouent la protéine, suivie de MERS-CoV, et l'OC43. Ceci montre l'activité hétérospécifique efficace de l'anticorps monoclonal aux coronaviruses de humain-infection.

L'anticorps a complet évité l'infection des cellules Vero-E6 exprimant TMPRSS2, mais pas les cellules sans TMPRSS2. Il pouvait également neutraliser les virus pseudotyped des différentes variantes de la préoccupation de SARS-CoV-2 et d'autres coronaviruses comme Radars à ouverture synthétique-CoV, MERS-CoV, et OC43.

Utilisant le mappage de peptide, l'équipe a constaté que chacun des cinq a recensé des anticorps monoclonaux grippent aux peptides situés dans l'helice de cheminée dans la sous-unité S2. Utilisant la microscopie de cryo-électron du composé de protéine de pointe avec des anticorps, les chercheurs les ont confirmés grippent à la structure d'helice de cheminée de protéine de pointe, perturbateur susceptible sa structure quaternaire.

Moins qu'environ 0,06% des séquences du génome SARS-CoV-2 rapportées ont jusqu'ici toutes les mutations dans les résidus de protéine de pointe entre 1146 et 1159, la région où S2P6 grippe. Aucun des variantes actuelles de la préoccupation n'a aucune mutation dans cette région.

Les expériences ont proposé la fusion de cellule-cellule de cases de l'anticorps S2P6, et sont susceptibles le mécanisme principal pour son activité de neutralisation. Davantage d'analyse de structure cristalline a indiqué les résidus principaux sur la protéine de pointe responsable de gripper à l'anticorps S2P6.

Base structurelle pour l
Base structurelle pour l'activité hétérospécifique S2P6 grande avec un coronavirus économisé. peptide d'helice de cheminée. (a) Modèle composé de la structure de cryoEM de S2P6-bound SARS-CoV-2 S et de la structure cristalline de peptide d'helice de cheminée de S2P6-bound entrée au bassin dans le plan de cryoEM (surface grise transparente). Les protomers de SARS-CoV-2 S sont roses coloré, bleu-vert et l'or, les réseaux lourds S2P6 et légers ouvriers sont pourprés coloré et le magenta et les réseaux lourds S2M11 et légers ouvriers sont foncés et gris-clair colorés, respectivement. (b) Tableau de bande du S2P6 ouvrier (rendu extérieur) dans le composé avec du peptide d'helice de cheminée de SARS-CoV-2 S (bande jaune avec des chaînes latérales rendues comme bâtons et marquées). Tableau de bande (de CD) dans deux orientations orthogonales de la limite S2P6 ouvrière au peptide d'helice de cheminée de SARS-CoV-2 S montrant un réseau économisé des interactions. Seulement des résidus principaux de surface adjacente et les boucles des CDR S2P6 sont montrés pour la clarté. Les résidus Q32 et H57, celui sont mutés pendant la maturation d'affinité du réseau S2P6 lourd, sont bleu coloré. Des liaisons hydrogènes sont indiquées avec des lignes tirées. Des résidus substitués dans les mutants d'évasion d'isolement sont soulignés.

L'équipe a également exécuté des canalisations du virus chimérique avec la protéine de la pointe SARS-CoV-2 en présence de S2P6 pour déterminer les mutants viraux d'évasion. Ils ont trouvé après deux canalisations, la neutralisation d'anticorps a été allée, et cinq mutations résistantes différentes ont apparu. Ces mutations n'ont pas été vues beaucoup dans les tensions SARS-CoV-2 de diffusion.

Capacité de neutralisation grande

Les auteurs ensuite ont vérifié l'effet de l'anticorps en traitant les hamsters syriens infectés avec SARS-CoV-2, type sauvage et la variante B.1.351. Les charges virales réduites de l'anticorps S2P6 dans les poumons sur les animaux considérablement pour les les deux les variantes.

Les tests ont indiqué l'anticorps S2P6 ont vraisemblablement surgi en réponse à l'infection OC43, et par l'infection naturelle avec les coronaviruses SARS-CoV-2 ou HKU1, elle a subi une mutation pour viser ces virus également. Les anticorps ont recensé ici ont vraisemblablement résulté de l'infection HKU1 et plus tard sont devenus croix-réactifs à cause des mutations.

Des anticorps visant la cheminée-helice de la protéine de pointe ont été trouvés à une basse fréquence dans les gens qui avaient récupéré de COVID-19 et de ceux vaccinés avec l'ARNm vaccinique, proposant que la production de tels anticorps soit relativement rare.

À cause des concentrations faibles des anticorps visant l'helice de cheminée de protéine de pointe dans les patients convalescents ou les personnes vaccinées, elle sera provocante pour développer les vaccins qui peuvent grand viser des betacoronaviruses. De tels efforts peuvent exiger utilisant des avances telles que le modèle de calcul de protéine et les approches de conception vacciniques concentrés sur des épitopes.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

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Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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