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Studi i nuovi anticorpi monoclonali di rapporti con le vaste capacità di neutralizzazione contro i betacoronaviruses (SARS-CoV-2 compresi)

Gli anticorpi monoclonali identificati mirano all'sottounità S2 della proteina della punta del virus ed inibiscono l'infezione virale impedendo la fusione della membrana.

Coronaviruses è agenti patogeni trovati in molti uccelli e mammiferi come i pipistrelli, i pangolini ed i maiali. Ha stato molte istanze di questi virus che traboccano agli esseri umani, indicanti essi ha una vasta capacità da spargersi fra molte specie distinte. Oltre al virus che causa la pandemia corrente, il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, SAR-CoV e il coronavirus respiratorio di sindrome di Medio Oriente (MERS-CoV) sono altri coronaviruses che hanno attraversato agli esseri umani, causanti le epidemie.

In SARS-CoV-2, l'sottounità S1 delle guide della proteina della punta l'attaccatura stessa del virus ai ricevitori ospite e l'sottounità S2 è compreso nella fusione della membrana. La maggior parte dei anticorpi mirano lo S1 all'sottounità, che è sotto pressione selettiva, piombo all'emergenza di nuove varianti. L'sottounità S2 è più, tuttavia, probabile conservato a causa di pressione immune bassa e della necessità mantenere la sua funzionalità.

I rapporti precedenti hanno indicato che gli anticorpi che legano all'sottounità S2 potrebbero potenzialmente neutralizzare i coronaviruses distante relativi quali influenza ed il HIV-1.    Sviluppare gli anticorpi largamente di neutralizzazione che mirano alle regioni conservate della proteina della punta potrebbe contribuire a sviluppare i nuovi vaccini che potrebbero proteggere dalle varianti correnti e nuove.

In un documento ha pubblicato sul " server " della pubblicazione preliminare del bioRxiv*, anticorpi monoclonali di rapporto dei ricercatori nuovi che mirano all'sottounità S2 e che hanno vasta attività di neutralizzazione contro parecchi betacoronaviruses.

Caratterizzazione degli anticorpi

Per identificare tali anticorpi monoclonali, il gruppo ha studiato i linfociti B+ di memoria di IgG da tre sieri convalescenti COVID-19. Hanno identificato cinque anticorpi monoclonali che legano per chiodare i coronaviruses della proteina che infettano gli esseri umani, i sarbecoviruses, i merbecoviruses e i embecoviruses.

Di questi cinque, il gruppo ha selezionato uno S2P6 nominato per le indagini successive. Questo anticorpo ha avuto il più alta preferenza per SARS-CoV-2 e SAR-CoV chiodano la proteina, seguita da MERS-CoV e OC43. Ciò mostra la reattività crociata potente dell'anticorpo monoclonale ai coronaviruses d'infezione.

L'anticorpo completamente ha impedito l'infezione delle celle Vero-E6 che esprimono TMPRSS2, ma non le celle senza TMPRSS2. Poteva egualmente da neutralizzare i virus pseudotyped delle varianti differenti di preoccupazione di SARS-CoV-2 e di altri coronaviruses come SAR-CoV, MERS-CoV e OC43.

Facendo uso del peptide che mappa, il gruppo ha trovato che tutti e cinque le hanno identificato gli anticorpi monoclonali legano ai peptidi situati nell'elica del gambo nell'sottounità S2. Facendo uso di microscopia dell'cryo-elettrone del complesso della proteina della punta con gli anticorpi, i ricercatori li hanno confermati legano alla struttura di elica del gambo della proteina della punta, probabilmente interrompente la sua struttura quaternaria.

Meno circa 0,06% delle sequenze del genoma SARS-CoV-2 riferite finora hanno tutte le mutazioni nei residui della proteina della punta fra 1146 e 1159, la regione dove S2P6 lega. Nessuno delle varianti correnti di preoccupazione hanno tutte le mutazioni in questa regione.

Gli esperimenti hanno suggerito la fusione della cella-cella dei blocchetti dell'anticorpo S2P6 ed è probabili il meccanismo principale per la sua attività di neutralizzazione. Ulteriore analisi di sistema cristallino ha rivelato i residui chiave sulla proteina della punta responsabile del legare all'anticorpo S2P6.

Base strutturale per la vasta reattività crociata S2P6 con un coronavirus conservato. peptide dell
Base strutturale per la vasta reattività crociata S2P6 con un coronavirus conservato. peptide dell'elica del gambo. (A) Modello composito della struttura del cryoEM di S2P6-bound SARS-CoV-2 S e del sistema cristallino del peptide dell'elica del gambo di S2P6-bound messo in bacino nella mappa del cryoEM (superficie grigia trasparente). I protomers di SARS-CoV-2 S sono colorati rosa, ciano e l'oro, le catene pesanti S2P6 e leggere favolose sono porpora colorata ed il magenta e le catene pesanti S2M11 e leggere favolose sono colorati scure e grigio chiaro, rispettivamente. (B) diagramma del nastro dello S2P6 favoloso (rappresentazione di superficie) nel complesso con il peptide dell'elica del gambo di SARS-CoV-2 S (nastro giallo con le catene laterali rese come bastoni e contrassegnate). Diagramma del nastro (del CD) in due orientamenti ortogonali del limite favoloso S2P6 al peptide dell'elica del gambo di SARS-CoV-2 S che mostra una rete conservata delle interazioni. Soltanto i residui chiave dell'interfaccia ed i cicli di CDR S2P6 sono indicati per chiarezza. I residui Q32 e H57, quello sono mutati durante la maturazione di affinità della catena pesante S2P6, sono colorati blu. I legami idrogeni sono indicati con le linee tratteggiate. I residui sostituiti nei mutanti di fuga isolati sono sottolineati.

Il gruppo egualmente ha eseguito i passaggi del virus chimerico con la proteina della punta SARS-CoV-2 in presenza di S2P6 per determinare i mutanti virali di fuga. Hanno trovato dopo i due passaggi, la neutralizzazione dell'anticorpo è stata andata e cinque mutazioni resistenti differenti sono emerso. Queste mutazioni non sono state vedute molto negli sforzi di circolazione SARS-CoV-2.

Vasta capacità di neutralizzazione

Gli autori dopo hanno verificato l'effetto dell'anticorpo nel trattamento dei criceti siriani infettati con SARS-CoV-2, selvaggio tipo e la variante B.1.351. L'anticorpo S2P6 ha diminuito considerevolmente i caricamenti virali nei polmoni sugli animali per le entrambe varianti.

Le prove hanno rivelato l'anticorpo S2P6 probabilmente sono sorto in risposta all'infezione OC43 e tramite l'infezione naturale con i coronaviruses SARS-CoV-2 o HKU1, ha subito una mutazione per mirare a questi virus anche. Gli anticorpi hanno identificato qui probabilmente sono risultato dall'infezione HKU1 e più successivamente sono diventato inter-reattivi a causa delle mutazioni.

Gli anticorpi che mirano all'gambo-elica della proteina della punta sono stati trovati ad una bassa frequenza nella gente che aveva recuperato da COVID-19 e da quelli vaccinati con il mRNA vaccino, suggerente che la produzione di tali anticorpi fosse relativamente rara.

A causa di bassi livelli di anticorpi che mirano all'elica del gambo della proteina della punta in pazienti convalescenti o in persone vaccinate, sarà provocatoria sviluppare i vaccini che possono mirare largamente ai betacoronaviruses. Tali sforzi possono richiedere facendo uso degli avanzamenti quali struttura delle proteine di calcolo e gli approcci vaccino di progettazione messi a fuoco sugli epitopi.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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