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Estude anticorpos monoclonais novos dos relatórios com capacidades de neutralização largas contra os betacoronaviruses (que incluem SARS-CoV-2)

Os anticorpos monoclonais identificados visam a subunidade S2 da proteína do ponto do vírus e inibem a infecção viral impedindo a fusão da membrana.

Coronaviruses é micróbios patogénicos encontrados em muitos pássaros e mamíferos como bastões, pangolins, e porcos. Tem estado muitos exemplos destes vírus que derramam sobre aos seres humanos, indicando eles tem uma capacidade larga a espalhar entre muitas espécies distintas. Independentemente do vírus que causa a pandemia actual, o coronavirus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), o SAR-CoV e o coronavirus respiratório da síndrome de Médio Oriente (MERS-CoV) são outros coronaviruses que se cruzaram sobre aos seres humanos, causando epidemias.

Em SARS-CoV-2, a subunidade S1 das ajudas da proteína do ponto o anexo próprio do vírus aos receptors do anfitrião, e a subunidade S2 são envolvidas na fusão da membrana. A maioria de anticorpos visam S1 a subunidade, que está sob a pressão selectiva, conduzindo à emergência de variações novas. A subunidade S2 é mais, contudo, provável conservado devido à baixa pressão imune e à necessidade manter sua funcionalidade.

Os relatórios precedentes indicaram que os anticorpos que ligam à subunidade S2 poderiam potencial neutralizar coronaviruses distante relacionados tais como a gripe e o HIV-1.    Desenvolver os anticorpos amplamente de neutralização que visam as regiões conservadas da proteína do ponto poderia ajudar a desenvolver as vacinas novas que poderiam proteger contra variações actuais e novas.

Em um papel publicou no server da pré-impressão do bioRxiv*, os anticorpos monoclonais novos do relatório dos pesquisadores que visam a subunidade S2 e que têm a actividade larga da neutralização contra diversos betacoronaviruses.

Caracterizando anticorpos

Para identificar tais anticorpos monoclonais, a equipe investigou pilhas+ de B da memória de IgG de três soros COVID-19 convalescentes. Identificaram cinco anticorpos monoclonais que ligam para cravar os coronaviruses da proteína que contaminam seres humanos, sarbecoviruses, merbecoviruses, e embecoviruses.

Destes cinco, a equipe seleccionou um S2P6 nomeado para posteriores investigações. Este anticorpo teve a preferência a mais alta para SARS-CoV-2 e os SARS-CoV cravam a proteína, seguida por MERS-CoV, e o OC43. Isto mostra a reactividade cruzada poderoso do anticorpo monoclonal aos coronaviruses decontaminação.

O anticorpo impediu completamente a infecção das pilhas Vero-E6 que expressam TMPRSS2, mas não as pilhas sem TMPRSS2. Podia igualmente neutralizar vírus pseudotyped das variações diferentes do interesse de SARS-CoV-2 e de outros coronaviruses como SARS-CoV, MERS-CoV, e OC43.

Usando o peptide que traça, a equipe encontrou que todos os cinco identificaram anticorpos monoclonais ligam aos peptides situados na hélice da haste na subunidade S2. Usando a microscopia do cryo-elétron do complexo da proteína do ponto com os anticorpos, os pesquisadores confirmaram-nos ligam à estrutura de hélice da haste da proteína do ponto, interrompendo provavelmente sua estrutura quaternário.

Menos do que aproximadamente 0,06% das seqüências do genoma SARS-CoV-2 relatadas até agora têm todas as mutações nos resíduos da proteína do ponto entre 1146 e 1159, a região onde S2P6 liga. Nenhumas das variações actuais do interesse têm todas as mutações nesta região.

As experiências sugeriram a fusão da pilha-pilha dos blocos do anticorpo S2P6, e são prováveis o mecanismo principal para sua actividade da neutralização. Uma análise de estrutura de cristal mais adicional revelou os resíduos chaves na proteína do ponto responsável para ligar ao anticorpo S2P6.

Base estrutural para a reactividade cruzada S2P6 larga com um coronavirus conservado. peptide da hélice da haste. (a) Modelo composto da estrutura do cryoEM de S2P6-bound SARS-CoV-2 S e da estrutura de cristal do peptide da hélice da haste de S2P6-bound entrada no mapa do cryoEM (superfície transparente do cinza). Os protomers de SARS-CoV-2 S são coloridos cor-de-rosa, ciano e o ouro, as correntes pesadas S2P6 e claras fabulosos são roxo colorido e a magenta e as correntes pesadas S2M11 e claras fabulosos são coloridas escuras e claras - cinza, respectivamente. (b) Diagrama da fita do S2P6 fabuloso (rendição de superfície) no complexo com o peptide da hélice da haste de SARS-CoV-2 S (fita amarela com as correntes laterais rendidas como varas e etiquetadas). Diagrama da fita (do CD) em duas orientações ortogonais do limite S2P6 fabuloso ao peptide da hélice da haste de SARS-CoV-2 S que mostra uma rede conservada das interacções. Somente os resíduos chaves da relação e os laços dos CDR S2P6 são mostrados para maior clareza. Os resíduos Q32 e H57, de que são transformados durante a maturação da afinidade da corrente S2P6 pesada, são coloridos azul. As ligações de hidrogênio são indicadas com as linhas tracejadas. Os resíduos substituídos nos mutantes do escape isolados são sublinhados.
Base estrutural para a reactividade cruzada S2P6 larga com um coronavirus conservado. peptide da hélice da haste. (a) Modelo composto da estrutura do cryoEM de S2P6-bound SARS-CoV-2 S e da estrutura de cristal do peptide da hélice da haste de S2P6-bound entrada no mapa do cryoEM (superfície transparente do cinza). Os protomers de SARS-CoV-2 S são coloridos cor-de-rosa, ciano e o ouro, as correntes pesadas S2P6 e claras fabulosos são roxo colorido e a magenta e as correntes pesadas S2M11 e claras fabulosos são coloridas escuras e claras - cinza, respectivamente. (b) Diagrama da fita do S2P6 fabuloso (rendição de superfície) no complexo com o peptide da hélice da haste de SARS-CoV-2 S (fita amarela com as correntes laterais rendidas como varas e etiquetadas). Diagrama da fita (do CD) em duas orientações ortogonais do limite S2P6 fabuloso ao peptide da hélice da haste de SARS-CoV-2 S que mostra uma rede conservada das interacções. Somente os resíduos chaves da relação e os laços dos CDR S2P6 são mostrados para maior clareza. Os resíduos Q32 e H57, de que são transformados durante a maturação da afinidade da corrente S2P6 pesada, são coloridos azul. As ligações de hidrogênio são indicadas com as linhas tracejadas. Os resíduos substituídos nos mutantes do escape isolados são sublinhados.

A equipe igualmente executou passagens do vírus quiméricoe com a proteína do ponto SARS-CoV-2 na presença de S2P6 para determinar mutantes virais do escape. Encontraram após duas passagens, a neutralização do anticorpo foi ida, e cinco mutações resistentes diferentes emergiram. Estas mutações não foram consideradas muito nas tensões SARS-CoV-2 de circulação.

Capacidade de neutralização larga

Os autores em seguida testaram o efeito do anticorpo em tratar os hamster sírios contaminados com o SARS-CoV-2, o selvagem-tipo e a variação B.1.351. O anticorpo S2P6 reduziu cargas virais nos pulmões nos animais consideravelmente para ambas as variações.

Os testes revelaram o anticorpo S2P6 elevararam provavelmente em resposta à infecção OC43, e pela infecção natural com coronaviruses SARS-CoV-2 ou HKU1, transformou-se para visar igualmente estes vírus. Os anticorpos identificaram aqui elevararam provavelmente da infecção HKU1 e tornaram-se mais tarde cruz-reactivos devido às mutações.

Os anticorpos que visam a haste-hélice da proteína do ponto foram encontrados em um de baixa frequência nos povos que tinham recuperado de COVID-19 e daqueles vacinados com o mRNA vacinal, sugerindo que a produção de tais anticorpos fosse relativamente rara.

Devido aos baixos níveis de anticorpos que visam a hélice da haste da proteína do ponto em pacientes convalescentes ou em indivíduos vacinados, será desafiante desenvolver as vacinas que podem amplamente visar betacoronaviruses. Tais esforços podem exigir usando avanços tais como o projecto computacional da proteína e as aproximações vacinais do projecto centrados sobre resumos.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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