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Estudie los nuevos anticuerpos monoclonales de los partes con capacidades de neutralización amplias contra betacoronaviruses (SARS-CoV-2 incluyendo)

Los anticuerpos monoclonales determinados apuntan la subunidad S2 de la proteína del pico del virus e inhiben la infección viral previniendo la fusión de la membrana.

Coronaviruses es patógeno encontrados en muchos pájaros y mamíferos como palos, pangolins, y lingotes. Tienen sido muchos casos de estos virus que se derraman encima a los seres humanos, indicando ellos tiene una capacidad amplia a extenderse entre muchas especies distintas. Aparte del virus que causa el pandémico actual, el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, el SAR-CoV y el coronavirus respiratorio del síndrome de Oriente Medio (MERS-CoV) son otros coronaviruses que han cruzado encima a los seres humanos, causando epidemias.

En SARS-CoV-2, la subunidad S1 de las ayudas de la proteína del pico la fijación sí mismo del virus a los receptores del ordenador principal, y la subunidad S2 está implicada en la fusión de la membrana. La mayoría de los anticuerpos apuntan S1 la subunidad, que está bajo presión selectiva, llevando a la aparición de nuevas variantes. La subunidad S2 es más, sin embargo, probable conservado debido a la presión inmune inferior y la necesidad para mantener sus funciones.

Los partes anteriores han indicado que los anticuerpos que ataban a la subunidad S2 podrían potencialmente neutralizar coronaviruses distante relacionados tales como gripe e HIV-1.    Desarrollar los anticuerpos ampliamente de neutralización que apuntan las regiones conservadas de la proteína del pico podría ayudar a desarrollar las nuevas vacunas que podrían proteger contra variantes actuales y nuevas.

En un papel publicó en el servidor de la prueba preliminar del bioRxiv*, anticuerpos monoclonales del parte de los investigadores los nuevos que apuntan la subunidad S2 y que tienen actividad amplia de la neutralización contra varios betacoronaviruses.

Caracterizar los anticuerpos

Para determinar tales anticuerpos monoclonales, las personas investigaron las células+ de B de la memoria de IgG a partir de tres sueros convalecientes COVID-19. Determinaron cinco anticuerpos monoclonales que atan para clavar los coronaviruses de la proteína que infectan seres humanos, sarbecoviruses, merbecoviruses, y embecoviruses.

De estos cinco, las personas seleccionaron un S2P6 nombrado para las posteriores investigaciones. Este anticuerpo tenía la preferencia más alta por SARS-CoV-2 y los SARS-CoV clavan la proteína, seguida por MERS-CoV, y OC43. Esto muestra la reactividad cruzada potente del anticuerpo monoclonal a los coronaviruses de humano-infección.

El anticuerpo previno totalmente la infección de las células Vero-E6 que expresaban TMPRSS2, pero no las células sin TMPRSS2. Podía también neutralizar los virus pseudotyped de las diversas variantes de la preocupación de SARS-CoV-2 y de otros coronaviruses como los SARS-CoV, MERS-CoV, y OC43.

Usando el péptido que correlacionaba, las personas encontraron que los cinco determinaron los anticuerpos monoclonales atan a los péptidos situados en la hélice del vástago en la subunidad S2. Usando la microscopia del cryo-electrón del complejo de la proteína del pico con los anticuerpos, los investigadores los confirmaron atan a la estructura de hélice del vástago de la proteína del pico, rompiendo probablemente su estructura de cuaternario.

Menos que cerca de 0,06% de las series del genoma SARS-CoV-2 denunciadas hasta ahora tienen cualquier mutación en los residuos de la proteína del pico entre 1146 y 1159, la región donde S2P6 ata. Ningunas de las variantes actuales de la preocupación tienen cualquier mutación en esta región.

Los experimentos sugirieron la fusión de la célula-célula de las cuadras del anticuerpo S2P6, y son probables el mecanismo principal para su actividad de la neutralización. El análisis de estructura cristalina adicional reveló los residuos dominantes en la proteína del pico responsable de atar al anticuerpo S2P6.

Base estructural para la reactividad cruzada amplia S2P6 con un coronavirus conservado. péptido de la hélice del vástago. (a) Modelo compuesto de la estructura del cryoEM de S2P6-bound SARS-CoV-2 S y de la estructura cristalina del péptido de la hélice del vástago de S2P6-bound atracada en el mapa del cryoEM (superficie gris transparente). Los protomers de SARS-CoV-2 S se colorean rosados, color cianita y el oro, las cadenas pesadas S2P6 y livianas fabulosas son púrpura coloreada y la magenta y las cadenas pesadas S2M11 y livianas fabulosas se colorean oscuras y grises claras, respectivamente. (b) Diagrama de la cinta del S2P6 fabuloso (representación superficial) en complejo con el péptido de la hélice del vástago de SARS-CoV-2 S (cinta amarilla con las cadenas laterales rendidas como bastones y etiqueta). Diagrama de la cinta (del CD) en dos orientaciones ortogonales del salto fabuloso S2P6 al péptido de la hélice del vástago de SARS-CoV-2 S que muestra una red conservada de acciones recíprocas. Solamente los residuos dominantes del interfaz y los rizos de los CDR S2P6 se muestran para mayor clareza. Los residuos Q32 y H57, de que son transformados durante la maduración de la afinidad de la cadena pesada S2P6, se colorean azul. Las ligazones de hidrógeno se indican con las líneas discontinuas. Los residuos substituidos en los mutantes del escape aislados se subrayan.
Base estructural para la reactividad cruzada amplia S2P6 con un coronavirus conservado. péptido de la hélice del vástago. (a) Modelo compuesto de la estructura del cryoEM de S2P6-bound SARS-CoV-2 S y de la estructura cristalina del péptido de la hélice del vástago de S2P6-bound atracada en el mapa del cryoEM (superficie gris transparente). Los protomers de SARS-CoV-2 S se colorean rosados, color cianita y el oro, las cadenas pesadas S2P6 y livianas fabulosas son púrpura coloreada y la magenta y las cadenas pesadas S2M11 y livianas fabulosas se colorean oscuras y grises claras, respectivamente. (b) Diagrama de la cinta del S2P6 fabuloso (representación superficial) en complejo con el péptido de la hélice del vástago de SARS-CoV-2 S (cinta amarilla con las cadenas laterales rendidas como bastones y etiqueta). Diagrama de la cinta (del CD) en dos orientaciones ortogonales del salto fabuloso S2P6 al péptido de la hélice del vástago de SARS-CoV-2 S que muestra una red conservada de acciones recíprocas. Solamente los residuos dominantes del interfaz y los rizos de los CDR S2P6 se muestran para mayor clareza. Los residuos Q32 y H57, de que son transformados durante la maduración de la afinidad de la cadena pesada S2P6, se colorean azul. Las ligazones de hidrógeno se indican con las líneas discontinuas. Los residuos substituidos en los mutantes del escape aislados se subrayan.

Las personas también realizaron pasajes del virus quimérico con la proteína del pico SARS-CoV-2 en presencia de S2P6 para determinar mutantes virales del escape. Encontraron después de dos pasajes, la neutralización del anticuerpo fue ida, y cinco diversas mutaciones resistentes emergieron. Estas mutaciones no se han considerado mucho en las deformaciones de circulación SARS-CoV-2.

Capacidad de neutralización amplia

Los autores después probaron el efecto del anticuerpo en tratar los hámsteres sirios infectados con SARS-CoV-2, el salvaje-tipo y la variante B.1.351. El anticuerpo S2P6 redujo cargas virales en los pulmones en los animales considerablemente para ambas las variantes.

Las pruebas revelaron el anticuerpo S2P6 se presentaron probablemente en respuesta a la infección OC43, y por la infección natural con los coronaviruses SARS-CoV-2 o HKU1, se transformó para apuntar estos virus también. Los anticuerpos determinaron aquí se presentaron probablemente de la infección HKU1 y llegaron a ser más adelante cruz-reactivos debido a mutaciones.

Los anticuerpos que apuntaban la vástago-hélice de la proteína del pico fueron encontrados en un de baja fricción en la gente que se había recuperado de COVID-19 y de ésos vacunados con el mRNA vaccíneo, sugiriendo que la producción de tales anticuerpos es relativamente rara.

Debido a los niveles bajos de los anticuerpos que apuntan la hélice del vástago de la proteína del pico en pacientes convalecientes o individuos vacunados, será desafiadora desarrollar las vacunas que pueden apuntar ampliamente betacoronaviruses. Tales esfuerzos pueden requerir usando avances tales como diseño de cómputo de la proteína y aproximaciones vaccíneas del diseño centrados en epitopos.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Lakshmi Supriya

Written by

Lakshmi Supriya

Lakshmi Supriya got her BSc in Industrial Chemistry from IIT Kharagpur (India) and a Ph.D. in Polymer Science and Engineering from Virginia Tech (USA).

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