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Le vaccin du créateur SARS-CoV-2 RBD produit la réaction des anticorps spectaculairement améliorée dans des essais précliniques

L'importance de la modélisation numérique dans la prévision du cours de la pandémie actuelle de la maladie 2019 de coronavirus (COVID-19), ainsi que les fils potentiels multiples de évaluation de médicament, n'a jamais été plus clair. Maintenant, une étude neuve décrit un ensemble d'antigènes vacciniques de créateur qui peuvent améliorer la stabilité vaccinique ainsi qu'améliorent la réaction des anticorps de neutralisation.

Le virus entraînant cette pandémie est le coronavirus nouveau 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère, qui entraîne une infection asymptomatique ou bénigne dans l'immense majorité, mais des écarts rapidement et pour produire considérable un nombre de dossiers énorme dans relativement une courte période. Ceci a mené aux exigences accablantes vis-à-vis des services de soins dans beaucoup de pays sévèrement affectés.

La seule sortie efficace avait vraisemblablement essayé de réaliser l'immunité de population par les vaccins COVID-19 efficaces qui peuvent éviter la maladie symptomatique, réduisent au moins, et ainsi le nombre d'hospitalisations et de morts. Au-dessus de douzaine actuel sont employés après réception de l'autorisation d'utilisation de secours (EUA) par les autorités réglementaires intéressées sur différents continents.

La plupart de ces vaccins sont basées sur la protéine modifiée de la pointe SARS-CoV-2, stabilisée dans la conformation de prefusion par quelques changements d'acide aminé du domaine de la pointe S2. Ceci est censé améliorer l'efficacité vaccinique.

Comme les tensions neuves apparaissent, y compris les variantes de la préoccupation (VOCs) qui semblent réduire la capacité de neutralisation de certains de ces vaccins produits contre des variantes plus tôt, il y a un besoin de vaccins de prochain rétablissement. Est-ce que non seulement ceci assurera la protection efficace, mais ils peuvent résoudre les problèmes logistiques avec les vaccins actuels de l'acide ribonucléique de messager (ARNm) qui sont parmi les vaccins les plus efficaces procurables actuellement.

L'étude actuelle s'est concentrée sur concevoir la pointe en introduisant des mutations stabilisantes en dehors du domaine S2 pour résoudre ces problèmes.

La pointe virale engage dans le récepteur de cellule hôte, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), par l'intermédiaire de son domaine récepteur-grippant (RBD), pour accomplir l'entrée virale. Ainsi, les anticorps de neutralisation les plus efficaces grippent au RBD, et ce domaine, en isolation, peut obtenir les anticorps de neutralisation puissants.

Le sérum convalescent a des niveaux plus élevés des anticorps de non-neutralisation, grippant aux épitopes en dehors du RBD, comparé aux anticorps de RBD-désignation d'objectifs de neutralisation. La raison est spéculée d'être la structure instable des épitopes de neutralisation de RBD, ainsi que conformation du ` vers le bas' du RBD une grande partie du temps qui cache ces épitopes des cellules immunitaires.

C'est le raisonnement pour stabiliser le RBD conformation dans `' où ses épitopes de neutralisation sont accessibles aux cellules immunitaires, de ce fait assurant une réaction des anticorps immunisée plus visée. Ceci concernerait permettre au RBD d'être employé comme antigène vaccinique ou employer l'antigène de pointe avec le RBD stabilisé conformation dans `'.

Modèle et approche nouveaux d'examen critique

L'étude actuelle, qui a été relâchée comme prétirage sur le serveur de bioRxiv*, indique l'utilisation d'un pipeline nouveau pour le modèle de calcul et de l'examen critique in vitro, Stabilizer appelé pour l'expression de la protéine et le modèle d'épitope (SPEEDesign), à cet effet.

L'objectif des créateurs était quadruple : l'antigène devrait assurer une réaction des anticorps de neutralisation visée et puissante ; des épitopes non-neutralisants ou immunodominant devraient être bloqués ; l'antigène devrait être thermostable de sorte qu'il survive plus longtemps au corps humain ; et l'antigène devrait être exposé dans la condition optimale, conformation telle que `' du RBD, par exemple.

Le procédé mené à recenser trois antigènes améliorés, avec environ neuf modifications de résidu comparées à la séquence du wildtype RBD. Tous ont eu quatre modifications de résidu qui étaient courantes.

Ceux-ci ont été produits en tant que protéines correctement pliées avec de plus grandes puissances quadruples comparées au wildtype RBD, qui est important pour la production commerciale. Comparé à l'ectodomain de pointe de » hexapro » qui est considéré optimisé, ou la double-proline très utilisée a stabilisé l'ectodomain de pointe, les puissances sont sextuple et 200 fois plus haut, respectivement.

Synthèse de pipeline de SPEEDesign employée pour produire des immunogènes de RBD. a, le trimère de la pointe SARS-CoV-2 (vert) grippe Ace2 humain (bleu-vert) pour négocier l
Synthèse de pipeline de SPEEDesign employée pour produire des immunogènes de RBD. a, le trimère de la pointe SARS-CoV-2 (vert) grippe Ace2 humain (bleu-vert) pour négocier l'entrée virale. Cette interaction est assistée par « vers le haut » de la conformation du RBD (gris), qui peut également exister dans vers le bas une conformation (noir). b, le procédé de modèle de RBD a maintenu la surface d'Ace2-interaction (bleu-vert) et tous les épitopes de neutralisation connus de radar à ouverture synthétique (bleus). Des résidus exposés lors de l'isolement du RBD (vert) ont été fortement conçus tandis que tous autres résidus (gris) étaient conçus plus conservativement. c, quatre stratégies de calcul ont été employés pour produire 40.000 leurres, qui a une moyenne de neuf modifications acides aminées (rouges). d, 28 séquences échantillonnant les leurres de rayure de haut ont été examinés in vitro, recensant 5 candidats d'immunogène de fil (étoiles).

C'étaient également thermostables, avec un °C de fonte de la température 5-10 plus haut que le wildtype RBD. Non seulement ce résultat dans de plus grandes puissances, mais la demi vie sera plus longue après gestion, ainsi qu'obviera à la nécessité pour les températures de rhume-réseau pendant le stockage et le transport, ainsi qu'à la vaccination se centre.

Structurellement, les modifications semblent améliorer la solubilité du RBD et peuvent conformation introduire `'. Tous les résidus conçus se produisent distal aux mutations trouvées dans le VOCs actuel, et conviennent ainsi pour le développement des vaccins de la deuxième génération basés sur ces variantes.

En fait, ils sont encore meilleurs exprimé avec la variante sud-africaine qu'avec la tension de référence, indiquant que les immunogènes conçus sont plus stables en raison des modifications structurelles et énergétiques résultant des résidus modifiés. Ceci s'est produit sans compromettre la structure de l'antigène.

Comme résultat, les épitopes de neutralisation sont intacts maintenu, avec la capacité d'ACE2-binding comparable à celle du wildtype RBD dans presque tous les cas. C'est important car il s'assure que les anticorps donnants droit identifieront le wildtype réel RBD et par conséquent pour neutraliser le virus.

In vivo la souris étudie des titres de neutralisation élevés expliqués d'anticorps avec des titres de moyen géométrique (GMT) plus grands que le wildtype RBD, confirmant que les résidus modifiés ont produit des caractéristiques biophysiques favorables.

En fait, l'une d'entre elles a montré à un fois 30 un TMG plus élevé que cela obtenu par le wildtype RBD, comparé à l'augmentation de dix fois vue avec de l'antigène de la pointe 2-P stabilisé par prefusion plus tôt. C'est égal à une augmentation quintuple de la vie de l'anticorps, et ainsi de la durée de la protection. Non seulement ainsi, il plus que surmonte la réduction de 1.5-12 fois de la capacité de neutralisation observée quand des anticorps vaccin-obtenus plus tôt sont testés contre la variante sud-africaine, indiquant une large gamme de protection.

Les réactions des anticorps fonctionnelles comportant le blocage ACE2 étaient également jusqu'à plus élevé de dix fois.  

Quelles sont les implications ?

L'étude indique une approche neuve qui peut être très utile dans la mise au point de vaccin. Deuxièmement, l'utilisation de quelques changements acides aminés du RBD a été associée aux réactions de neutralisation nettement améliorées. Ceci propose que ces modifications conviennent pour l'usage dans les vaccins de la deuxième génération d'assurer une réaction protectrice plus grande et plus longue contre des variantes multiples de SARS-CoV-2.

Les immunogènes conçus peuvent également être facilement adaptés à toutes autres plates-formes vacciniques en apportant les modifications acides aminées à la séquence de RBD dans la FL-pointe ou dans les vaccins réservés RBD. Les modifications recensées ici n'excluent pas les améliorations existantes de la pointe, elles sont entièrement compatibles avec des changements du domaine S2, et elles sont compatibles avec tous les changements connus des variantes SARS-CoV-2 apparaissantes de la préoccupation. »

La puissance stabilité-améliorée, et l'aptitude aux méthodes déjà en service pour améliorer l'immunogénicité effectuent à ceci une option très attrayante pour la production suffisamment grande des vaccins contre la pandémie.

Les raisons de ces spectaculaire performances améliorées restent à savoir, mais il est clair que la réaction des anticorps de non-neutralisation n'ait pas été augmentée n'importe où autant que le titre de neutralisation d'anticorps. Ainsi, cette plate-forme sera utile dans le développement des antigènes vacciniques personnalisés contre beaucoup d'agents pathogènes qui ont des épitopes, la structure dont est connu.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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