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Il vaccino del progettista SARS-CoV-2 RBD produce la risposta drammaticamente migliore dell'anticorpo nelle prove precliniche

L'importanza di modellistica di calcolo nella previsione del corso della pandemia in corso di malattia 2019 di coronavirus (COVID-19) come pure i cavi potenziali multipli di valutazione della droga, non è stata mai più chiari. Ora, un nuovo studio descrive un insieme degli antigeni vaccino del progettista che possono migliorare la stabilità vaccino come pure migliorano la risposta di neutralizzazione dell'anticorpo.

Il virus che causa questa pandemia è il coronavirus novello 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratorio acuto severo, che causa un'infezione asintomatica o delicata nella vasta maggioranza, ma diffusioni rapido e produrre estesamente relativamente una quantità di pratiche enorme in un corto periodo di tempo. Ciò piombo alle esigenze opprimenti nei confronti dei servizi di sanità in molti paesi severamente commoventi.

La sola efficace uscita probabilmente sta tentando di raggiungere l'immunità della popolazione dai vaccini potenti COVID-19 che possono impedire la malattia sintomatica, almeno e così diminuiscono il numero delle ospedalizzazioni e delle morti. Più di dozzina corrente stanno usandi dopo la ricezione dell'autorizzazione di uso di emergenza (EUA) dalle autorità competenti interessate sui continenti differenti.

La maggior parte di questi vaccini sono basati sulla proteina modificata della punta SARS-CoV-2, stabilizzata nella conformazione di prefusion da una coppia di cambiamenti dell'amminoacido nel dominio della punta S2. Ciò è supposta per migliorare l'efficacia vaccino.

Come i nuovi sforzi emergono, compreso le varianti di preoccupazione (VOCs) che sembrano diminuire la capacità di neutralizzazione di alcuni di questi vaccini generati contro le varianti più iniziali, c'è un'esigenza dei vaccini della generazione seguente. Non solo questo assicurerà l'efficace protezione, ma possono risolvere i problemi logistici con i vaccini correnti dell'acido ribonucleico del messaggero (mRNA) che sono attualmente fra i vaccini più efficaci disponibili.

Lo studio corrente ha messo a fuoco sull'organizzazione della punta introducendo le mutazioni di stabilizzazione fuori del dominio S2 per risolvere queste emissioni.

La punta virale si impegna con il recettore cellulare ospite, l'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2), via il suo dominio dell'ricevitore-associazione (RBD), per compire l'entrata virale. Quindi, gli anticorpi di neutralizzazione più potenti legano al RBD e questo dominio, in isolamento, può suscitare gli anticorpi di neutralizzazione potenti.

Il siero convalescente ha livelli elevati degli anticorpi di neutralizzazione, leganti agli epitopi fuori del RBD, confrontato agli anticorpi d'ottimizzazione di neutralizzazione. La ragione è speculata di essere la struttura instabile degli epitopi di neutralizzazione di RBD come pure conformazione del ` giù' del RBD gran parte del tempo che nasconde questi epitopi dalle celle immuni.

Ciò è la spiegazione razionale per la stabilizzazione del RBD conformazione nel ` su' dove i sui epitopi di neutralizzazione sono accessibili alle celle immuni, così assicurante una risposta immune mirata a dell'anticorpo. Ciò comprenderebbe permettere che il RBD sia usato come l'antigene vaccino o utilizzare l'antigene della punta con il RBD stabilizzato conformazione nel ` su'.

Progettazione e approccio novelli della selezione

Lo studio corrente, che è stato rilasciato come pubblicazione preliminare sul " server " del bioRxiv*, riferisce l'uso di una conduttura novella per progettazione di calcolo e selezione in vitro, chiamata Stabilizer per l'espressione della proteina e la progettazione di epitopo (SPEEDesign), a questo fine.

Lo scopo dei progettisti era quadruplo: l'antigene dovrebbe assicurare una risposta di neutralizzazione mirata a e potente dell'anticorpo; gli epitopi di neutralizzazione o immunodominant dovrebbero essere bloccati; l'antigene dovrebbe essere termostabile in modo che sopravviva a più lungamente nel corpo umano; e l'antigene dovrebbe essere esposto nello stato ottimale, quale conformazione del ` su' del RBD, per esempio.

Il trattamento condotto ad identificare tre ha migliorato gli antigeni, con circa nove cambiamenti del residuo confrontati alla sequenza del wildtype RBD. Tutti hanno avuti quattro cambiamenti del residuo che erano comuni.

Questi sono stati prodotti come proteine correttamente profilatura con i più grandi rendimenti quadruplo confrontati al wildtype RBD, che è importante per produzione commerciale. Confrontato rispettivamente alla punta„ di hexapro„ il ectodomain che è considerato ottimizzato, o la doppio prolina ampiamente usata ha stabilizzato il ectodomain della punta, i rendimenti è sestuplo e 200 volta più su.

Generalità della conduttura di SPEEDesign usata per creare gli immunogeno di RBD. la a, il trimero della punta SARS-CoV-2 (verde) lega Ace2 umano (ciano) per mediare l
Generalità della conduttura di SPEEDesign usata per creare gli immunogeno di RBD. la a, il trimero della punta SARS-CoV-2 (verde) lega Ace2 umano (ciano) per mediare l'entrata virale. Questa interazione è mediata dal “„ su conformazione del RBD (grigio), che può anche esistere giù in una conformazione (il nero). la b, il trattamento di progettazione di RBD ha conservato la superficie di Ace2-interaction (ciano) e tutti gli epitopi di neutralizzazione conosciuti di SAR (blu). I residui esposti sopra isolamento del RBD (verde) sono stati progettati molto mentre tutti i altri residui (grigi) sono stati progettati più conservativamente. la c, quattro strategie di calcolo è stata usata per creare 40.000 esche, di cui ciascuno ha una media di nove cambiamenti dell'amminoacido (rossi). la d, 28 sequenze che campionano le esche di segnatura della cima è stata schermata in vitro, identificante 5 candidati dell'immunogeno del cavo (stelle).

Questi erano egualmente termostabili, con un °C di fusione della temperatura 5-10 più superiore al wildtype RBD. Non solo questo risultato nei più grandi rendimenti, ma l'emivita sarà più lunga dopo l'amministrazione come pure preverrà la necessità per le temperature della catena del freddo durante conservazione ed il trasporto come pure alla vaccinazione si concentra.

Strutturalmente, i cambiamenti sembrano migliorare la solubilità del RBD e possono promuovere conformazione del ` su'. Tutti i residui costruiti accadono distale alle mutazioni trovate nel VOCs corrente e così sono adatti a sviluppo dei vaccini di prossima generazione basati su queste varianti.

Infatti, sono ancora migliore espresso con la variante sudafricana che con lo sforzo di riferimento, indicante che gli immunogeno costruiti sono più stabili come conseguenza dei cambiamenti strutturali ed energetici derivando dai residui modificati. Ciò si è presentata senza avversamente danneggiare la struttura dell'antigene.

Di conseguenza, gli epitopi di neutralizzazione sono intatto conservato, con abilità di ACE2-binding comparabile a quella del wildtype RBD in quasi tutti i casi. Ciò è importante poichè assicura che gli anticorpi risultanti riconoscano il wildtype reale RBD e quindi per neutralizzare il virus.

In vivo il mouse studia i titoli di neutralizzazione dimostrati dell'anticorpo di livello con i titoli di media geometrica (GMT) maggiori del wildtype RBD, confermante che i residui modificati hanno prodotto le caratteristiche biofisiche favorevoli.

Infatti, una di loro ha mostrato ad una volta 30 il più alto GMT che quella suscitata dal wildtype RBD, rispetto all'aumento composto di dieci parti veduto all'antigene della punta stabilizzato prefusion più iniziale 2-P. Ciò è uguale ad un aumento quintuplo nella vita dell'anticorpo e così della durata della protezione. Non solo così, più della riduzione di 1.5-12 volte della capacità di neutralizzazione osservata quando gli anticorpi vaccino-suscitati più in anticipo sono provati contro la variante sudafricana, indicando una vasta gamma di protezione.

Le risposte funzionali dell'anticorpo che comprendono la didascalia ACE2 spettavano egualmente ad più alto composto di dieci parti.  

Che cosa sono le implicazioni?

Lo studio riferisce un nuovo approccio che può essere molto utile in via di sviluppo lo sviluppo del vaccino. Secondariamente, l'uso di alcuni cambiamenti dell'amminoacido nel RBD è stato associato con le risposte di neutralizzazione contrassegnato migliori. Ciò suggerisce che questi cambiamenti siano adatti ad uso in vaccini di prossima generazione assicurare una più vasta e risposta protettiva più lunga contro le varianti multiple di SARS-CoV-2.

Gli immunogeno progettati possono anche adattarsi facilmente a tutte le altre piattaforme vaccino facendo i cambiamenti dell'amminoacido alla sequenza di RBD all'interno della FL-punta o all'interno dei vaccini solo RBD. I cambiamenti identificati qui non escludono i miglioramenti attuali nella punta, sono completamente - compatibile con i cambiamenti nel dominio S2 e loro sia compatibile con tutti i cambiamenti conosciuti nelle varianti emergenti SARS-CoV-2 di preoccupazione.„

Il rendimento stabilità-migliorato e la docilità ai metodi già in uso per migliorare l'immunizzazione rendono questo un'opzione molto attraente per la produzione sufficiente grande dei vaccini contro la pandemia.

Le ragioni per questa prestazione drammaticamente migliore restano conoscere, ma è chiaro che la risposta di neutralizzazione dell'anticorpo non è stata sollevata dovunque tanto quanto il titolo di neutralizzazione dell'anticorpo. Quindi, questa piattaforma sarà utile nello sviluppo degli antigeni vaccino su misura contro molti agenti patogeni che hanno epitopi, la struttura di cui è conosciuta.

Avviso *Important

il bioRxiv pubblica i rapporti scientifici preliminari che pari-non sono esaminati e, pertanto, non dovrebbero essere considerati conclusivi, guida la pratica clinica/comportamento correlato con la salute, o trattato come informazioni stabilite.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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