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A vacina do desenhista SARS-CoV-2 RBD produz a resposta dramàtica melhorada do anticorpo em experimentações pré-clínicas

A importância da modelagem computacional na previsão do curso da pandemia em curso da doença 2019 do coronavirus (COVID-19), assim como os chumbos potenciais múltiplos de avaliação da droga, nunca foram mais claros. Agora, um estudo novo descreve um grupo de antígenos vacinais do desenhista que podem melhorar a estabilidade vacinal assim como aumentam a resposta de neutralização do anticorpo.

O vírus que causa esta pandemia é o coronavirus novo 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), que causa uma infecção assintomática ou suave na grande maioria, mas propagações ràpida e para produzir extensivamente relativamente um número de dossiers enorme em um curto período de tempo. Isto conduziu às procuras de opressão em serviços dos cuidados médicos em muitos países severamente afetados.

O único modo eficaz para fora tem tentado provavelmente conseguir a imunidade da população pelas vacinas COVID-19 poderosos que podem impedir a doença sintomático, reduzem pelo menos, e assim o número de hospitalizações e de mortes. Sobre dúzia estão sendo usados actualmente após ter recebido a autorização do uso da emergência (EUA) pelas autoridades reguladoras interessadas em continentes diferentes.

A maioria destas vacinas são baseadas na proteína alterada do ponto SARS-CoV-2, estabilizada na conformação do prefusion por um par mudanças do ácido aminado no domínio do ponto S2. Isto é supor para aumentar a eficácia vacinal.

Como as tensões novas emergem, incluindo as variações do interesse (VOCs) que parecem reduzir a capacidade da neutralização de algumas destas vacinas geradas contra umas variações mais adiantadas, há uma necessidade para vacinas da próxima geração. Não somente isto assegurará a protecção eficaz, mas podem resolver os problemas logísticos com as vacinas actuais do ácido ribonucléico do mensageiro (mRNA) que estão entre as vacinas as mais eficazes disponíveis presentemente.

O estudo actual centrou-se sobre o planejamento do ponto introduzindo mutações de estabilização fora do domínio S2 para resolver estas edições.

O ponto viral contrata com o receptor da pilha de anfitrião, a enzima deconversão 2 (ACE2), através de seu domínio receptor-obrigatório (RBD), para realizar a entrada viral. Assim, os anticorpos de neutralização os mais poderosos ligam ao RBD, e este domínio, no isolamento, pode induzir anticorpos de neutralização poderosos.

O soro convalescente tem uns níveis mais altos de anticorpos deneutralização, ligando aos resumos fora do RBD, comparado aos anticorpos deescolha de objectivos de neutralização. A razão é especulada ser a estrutura instável de resumos de neutralização de RBD, assim como conformação do ` para baixo' do RBD muito do tempo que esconde estes resumos das pilhas imunes.

Esta é a base racional para estabilizar o RBD conformação no ` acima' onde seus resumos de neutralização são acessíveis às pilhas imunes, assim assegurando uma resposta imune mais visada do anticorpo. Isto envolveria permitir que o RBD seja usado como o antígeno vacinal ou usar o antígeno do ponto com o RBD estabilizado conformação no ` acima'.

Projecto e aproximação novos da selecção

O estudo actual, que foi liberado como uma pré-impressão no server do bioRxiv*, relata o uso de um encanamento novo para o projecto computacional e in vitro o exame, chamado Estabilizador para a expressão da proteína e o projecto do resumo (SPEEDesign), com esta finalidade.

O objetivo dos desenhistas era quatro vezes mais: o antígeno deve assegurar uma resposta de neutralização visada e poderosa do anticorpo; os resumos não-neutralizando ou immunodominant devem ser obstruídos; o antígeno deve ser calor-estável de modo que sobreviva mais por muito tempo no corpo humano; e o antígeno deve ser expor no estado óptimo, tal como conformação do ` acima' do RBD, por exemplo.

O processo conduzido a identificar três aumentou antígenos, com as aproximadamente nove mudanças do resíduo comparadas à seqüência do wildtype RBD. Todos tiveram quatro mudanças do resíduo que eram comuns.

Estes foram produzidos enquanto as proteínas correctamente dobradas com rendimentos mais altos da quatro-dobra compararam ao wildtype RBD, que é importante para a produção comercial. Comparado ao ponto do” hexapro” o ectodomain que é considerado aperfeiçoado, ou o dobro-proline amplamente utilizado estabilizou o ectodomain do ponto, os rendimentos é sêxtuplo e 200 dobram-se mais altamente, respectivamente.

Vista geral do encanamento de SPEEDesign usada para criar imunogénio de RBD. a, o trimer do ponto SARS-CoV-2 (verde) liga Ace2 humano (ciano) para negociar a entrada viral. Esta interacção é negociada pelo “acima” da conformação do RBD (cinzento), que pode igualmente existir para baixo em uma conformação (preto). b, o processo de projecto de RBD reteve superfície de Ace2-interaction (ciana) e todos os resumos de neutralização conhecidos do SARS (azuis). Os resíduos expor em cima do isolamento do RBD (verde) foram projectados pesadamente quando todos resíduos restantes (cinzentos) foram projectados mais conservadora. c, quatro estratégias computacionais foi usado para criar 40.000 chamarizes, cada qual tem uma média de nove mudanças do ácido aminado (vermelhas). d, 28 seqüências que provam a parte superior que marca chamarizes foi seleccionado in vitro, identificando 5 candidatos do imunogénio do chumbo (estrelas).
Vista geral do encanamento de SPEEDesign usada para criar imunogénio de RBD. a, o trimer do ponto SARS-CoV-2 (verde) liga Ace2 humano (ciano) para negociar a entrada viral. Esta interacção é negociada pelo “acima” da conformação do RBD (cinzento), que pode igualmente existir para baixo em uma conformação (preto). b, o processo de projecto de RBD reteve superfície de Ace2-interaction (ciana) e todos os resumos de neutralização conhecidos do SARS (azuis). Os resíduos expor em cima do isolamento do RBD (verde) foram projectados pesadamente quando todos resíduos restantes (cinzentos) foram projectados mais conservadora. c, quatro estratégias computacionais foi usado para criar 40.000 chamarizes, cada qual tem uma média de nove mudanças do ácido aminado (vermelhas). d, 28 seqüências que provam a parte superior que marca chamarizes foi seleccionado in vitro, identificando 5 candidatos do imunogénio do chumbo (estrelas).

Estes eram igualmente calor-estáveis, com um °C de derretimento da temperatura 5-10 mais altamente do que o wildtype RBD. Não somente este resultado em uns rendimentos mais altos, mas a meia-vida será mais longa depois da administração, assim como prevenirá a necessidade para temperaturas da frio-corrente durante o armazenamento e o transporte, assim como na vacinação centra-se.

Estrutural, as mudanças parecem melhorar a solubilidade do RBD e podem promover conformação do ` acima'. Todos os resíduos projetados ocorrem longe do ponto de origem às mutações encontradas no VOCs actual, e são assim apropriados para a revelação das vacinas da próxima geração baseadas nestas variações.

De facto, são mesmo melhor expressado com o sul - variação africana do que com a tensão da referência, indicando que os imunogénio projetados são mais estáveis em conseqüência das mudanças estruturais e energéticas resultando dos resíduos alterados. Isto ocorreu sem adversamente afetar a estrutura do antígeno.

Em conseqüência, os resumos de neutralização são intactos retido, com a capacidade de ACE2-binding comparável àquela do wildtype RBD em quase todos os casos. Isto é importante porque se assegura de que os anticorpos resultantes reconheçam o wildtype real RBD e daqui para neutralizar o vírus.

In vivo o rato estuda titers de neutralização demonstrados do anticorpo da elevação com os titers do meio geométrico (GMT) maiores do que o wildtype RBD, confirmando que os resíduos alterados produziram características biofísicas favoráveis.

De facto, um delas mostrou a uma dobra 30 um GMT mais alto do que aquela induzida pelo wildtype RBD, comparado à dez-dobra o aumento visto com um prefusion mais adiantado o antígeno estabilizado do ponto 2-P. Isto é igual a um aumento quíntuplo na vida do anticorpo, e assim da duração da protecção. Não somente assim, mais do que supera a redução de 1.5-12 dobras na capacidade de neutralização observada quando uns anticorpos vacina-induzidos mais adiantados são testados contra o sul - variação africana, indicando uma escala larga da protecção.

As respostas funcionais do anticorpo que envolvem a obstrução ACE2 eram igualmente até a dez-dobra mais altamente.  

Que são as implicações?

O estudo relata uma aproximação nova que possa ser muito útil na revelação vacinal. Em segundo lugar, o uso de algumas mudanças do ácido aminado no RBD foi associado com as respostas de neutralização marcada melhoradas. Isto sugere que estas mudanças sejam apropriadas para o uso em vacinas da próxima geração assegurar uma resposta protectora mais larga e mais longa contra variações múltiplas de SARS-CoV-2.

Os imunogénio projetados podem igualmente facilmente ser adaptados a todas plataformas vacinais restantes fazendo mudanças do ácido aminado à seqüência de RBD dentro do FL-ponto ou dentro das vacinas de RBD-only. As mudanças identificadas aqui não excluem as melhorias existentes no ponto, são inteiramente - compatível com mudanças no domínio S2, e elas seja compatível com todas as mudanças conhecidas nas variações SARS-CoV-2 emergentes do interesse.”

O rendimento estabilidade-aumentado, e a aptidão aos métodos já no uso melhorar a imunogenicidade fazem a isto uma opção muito atractiva para a produção suficientemente grande de vacinas contra a pandemia.

As razões para este desempenho dramàtica melhorado permanecem ser sabidas, mas é claro que a resposta deneutralização do anticorpo não estêve levantada em qualquer lugar tanto quanto o titer de neutralização do anticorpo. Assim, esta plataforma será útil na revelação de antígenos vacinais personalizados contra muitos micróbios patogénicos que têm resumos, a estrutura de que é sabido.

Observação *Important

o bioRxiv publica os relatórios científicos preliminares que par-não são revistos e, não devem conseqüentemente ser considerados como conclusivos, guia a prática clínica/comportamento saúde-relacionado, ou tratado como a informação estabelecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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