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La vacuna del proyectista SARS-CoV-2 RBD produce la reacción dramáticamente perfeccionada del anticuerpo en juicios preclínicas

La importancia del modelado de cómputo en la predicción del curso del pandémico en curso de la enfermedad 2019 del coronavirus (COVID-19), así como los guías potenciales múltiples de evaluación de la droga, nunca ha estado más sin obstrucción. Ahora, un nuevo estudio describe un equipo de los antígenos vaccíneos del proyectista que pueden perfeccionar estabilidad vaccínea así como aumentan la reacción de neutralización del anticuerpo.

El virus que causa este pandémico es el coronavirus nuevo 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática, que causa una infección asintomática o suave en la gran mayoría, solamente extensiones rápidamente y producir extensivamente una cantidad de casos por tratar enorme en relativamente un corto período de tiempo. Esto ha llevado a las demandas abrumadoras en servicios de la atención sanitaria en muchos países seriamente afectados.

La única salida efectiva probablemente ha estado tentativa lograr inmunidad de la población por las vacunas potentes COVID-19 que pueden prevenir enfermedad sintomática, reducen por lo menos, y así el número de hospitalizaciones y de muertes. Sobre docena están siendo utilizados actualmente después de recibir la autorización del uso de la emergencia (EUA) por las autoridades reguladoras en cuestión en diversos continentes.

La mayor parte de estas vacunas se basan en la proteína modificada del pico SARS-CoV-2, estabilizada en la conformación del prefusion por un par de cambios del aminoácido en el dominio del pico S2. Esto se supone para aumentar eficacia vaccínea.

Como emergen las nuevas deformaciones, incluyendo las variantes de la preocupación (VOCs) que parecen reducir la capacidad de la neutralización de algunas de estas vacunas generadas contra variantes anteriores, hay una necesidad para las vacunas de la generación siguiente. No sólo esto asegurará la protección efectiva, pero pueden resolver los problemas logísticos con las vacunas actuales del ácido ribonucleico del mensajero (mRNA) que están entre las vacunas más efectivas disponibles actualmente.

El estudio actual se centró en dirigir el pico introduciendo mutaciones que se estabilizaban fuera del dominio S2 para resolver estas entregas.

El pico viral empeña con el receptor de la célula huesped, la enzima angiotensina-que convierte 2 (ACE2), vía su dominio receptor-obligatorio (RBD), para lograr el asiento viral. Así, los anticuerpos de neutralización más potentes atan al RBD, y este dominio, en el aislamiento, puede sacar los anticuerpos de neutralización potentes.

El suero convaleciente tiene niveles más altos de anticuerpos de no-neutralización, atando a los epitopos fuera del RBD, comparado a los anticuerpos de RBD-alcance de neutralización. La razón se especula para ser la estructura inestable de los epitopos de neutralización de RBD, así como conformación del ` hacia abajo' del RBD mucho del tiempo que oculta estos epitopos de las células inmunes.

Éste es el análisis razonado para estabilizar el RBD en conformación del ` hacia arriba' donde están accesibles sus epitopos de neutralización a las células inmunes, así asegurando una reacción inmune apuntada del anticuerpo. Esto implicaría el permitir que del RBD sea utilizado como el antígeno vaccíneo o el usar del antígeno del pico con el RBD estabilizado en conformación del ` hacia arriba'.

Diseño y aproximación nuevos de la investigación

El estudio actual, que se ha liberado como prueba preliminar en el servidor del bioRxiv*, denuncia el uso de una tubería nueva para el diseño de cómputo y la investigación in vitro, llamada Stabilizer para la expresión y el diseño del epitopo (SPEEDesign) de la proteína, con este fin.

La meta de los proyectistas era cuádruple: el antígeno debe asegurar una reacción de neutralización apuntada y potente del anticuerpo; los epitopos de no-neutralización o immunodominant deben ser cegados; el antígeno debe ser termoestable de modo que sobreviva más de largo en el cuerpo humano; y el antígeno se debe exponer en el estado óptimo, tal como conformación del ` hacia arriba' del RBD, por ejemplo.

El proceso llevado a determinar tres aumentó los antígenos, con cerca de nueve cambios del residuo comparados a la serie del wildtype RBD. Todos tenían cuatro cambios del residuo que eran comunes.

Éstos fueron producidos como proteínas correctamente dobladas con los rendimientos más altos cuádruples comparados al wildtype RBD, que es importante para la producción comercial. Comparado al pico del” hexapro” el ectodomain que se considera optimizado, o doble-ProLine ampliamente utilizado estabilizó el ectodomain del pico, los rendimientos es multiplicado por seis y 200 doblan más arriba, respectivamente.

Reseña de la tubería de SPEEDesign usada para crear inmunógenos de RBD. a, el trímero del pico SARS-CoV-2 (verde) ata Ace2 humano (color cianita) para mediar el asiento viral. Esta acción recíproca es mediada por “encima” de la conformación del RBD (gris), que puede también existir en hacia abajo una conformación (negro). b, el proceso de diseño de RBD conservó la superficie de Ace2-interaction (color cianita) y todos los epitopos de neutralización sabidos del SARS (azules). Los residuos expuestos sobre el aislamiento del RBD (verde) fueron diseñados pesado mientras que el resto de los residuos (grises) fueron diseñados más conservador. c, cuatro estrategias de cómputo fue utilizada para crear 40.000 señuelos, que tiene un promedio de nueve cambios del aminoácido (rojos). d, 28 series que muestreaban los señuelos de rayado de la capota fue revisada in vitro, determinando a 5 candidatos del inmunógeno del guía (estrellas).
Reseña de la tubería de SPEEDesign usada para crear inmunógenos de RBD. a, el trímero del pico SARS-CoV-2 (verde) ata Ace2 humano (color cianita) para mediar el asiento viral. Esta acción recíproca es mediada por “encima” de la conformación del RBD (gris), que puede también existir en hacia abajo una conformación (negro). b, el proceso de diseño de RBD conservó la superficie de Ace2-interaction (color cianita) y todos los epitopos de neutralización sabidos del SARS (azules). Los residuos expuestos sobre el aislamiento del RBD (verde) fueron diseñados pesado mientras que el resto de los residuos (grises) fueron diseñados más conservador. c, cuatro estrategias de cómputo fue utilizada para crear 40.000 señuelos, que tiene un promedio de nueve cambios del aminoácido (rojos). d, 28 series que muestreaban los señuelos de rayado de la capota fue revisada in vitro, determinando a 5 candidatos del inmunógeno del guía (estrellas).

Éstos eran también termoestables, con un °C de la temperatura que fundía 5-10 más arriba que el wildtype RBD. No sólo este resultado en rendimientos más altos, pero la semivida será más larga después de la administración, así como evitará la necesidad para las temperaturas de la frío-cadena durante almacenamiento y transporte, así como en la vacunación se centra.

Estructural, los cambios parecen perfeccionar la solubilidad del RBD y pueden ascender conformación del ` hacia arriba'. Todos los residuos dirigidos ocurren distal a las mutaciones encontradas en el VOCs actual, y son así convenientes para el revelado de las vacunas de la siguiente-generación basadas en estas variantes.

De hecho, son incluso mejores expresado con la variante surafricana que con la deformación de la referencia, indicando que los inmunógenos dirigidos son más estables como resultado de los cambios estructurales y enérgicos resultando de los residuos modificados. Esto ha ocurrido sin al contrario afectar a la estructura del antígeno.

Como consecuencia, los epitopos de neutralización se conservan intacto, con la capacidad de ACE2-binding comparable a la del wildtype RBD en casi todos los casos. Esto es importante pues se asegura de que los anticuerpos resultantes reconozcan el wildtype real RBD y por lo tanto para neutralizar el virus.

In vivo el ratón estudia títulos de neutralización demostrados del anticuerpo del alto con los títulos del medio geométrico (GMT) mayores que el wildtype RBD, confirmando que los residuos modificados produjeron características biofísicas favorables.

De hecho, una de ellas mostró a doblez 30 un GMT más alto que lo sacada por el wildtype RBD, comparado al aumento décuplo visto con el antígeno estabilizado prefusion anterior del pico 2-P. Esto es igual a un aumento quíntuplo en el curso de la vida del anticuerpo, y así de la duración de la protección. No sólo así pues, más que la reducción de 1.5-12 dobleces en la capacidad de neutralización observada cuando anticuerpos vacuna-sacados anteriores se prueban contra la variante surafricana, indicando una amplia gama de protección.

Las reacciones funcionales del anticuerpo que implicaban cegar ACE2 estaban también hasta más alto décuplo.  

¿Cuáles son las implicaciones?

El estudio denuncia una nueva aproximación que pueda ser muy útil en el revelado vaccíneo. En segundo lugar, el uso de algunos cambios del aminoácido en el RBD fue asociado a reacciones de neutralización marcado perfeccionadas. Esto sugiere que estos cambios sean convenientes para el uso en vacunas de la siguiente-generación de asegurar una reacción protectora más amplia y más larga contra variantes múltiples de SARS-CoV-2.

Los inmunógenos diseñados se pueden también adaptar fácilmente al resto de las plataformas vaccíneas realizando cambios del aminoácido a la serie de RBD dentro del FL-pico o dentro de las vacunas de RBD-only. Los cambios determinados aquí no excluyen las mejorías existentes en pico, son totalmente compatibles con los cambios en el dominio S2, y son compatibles con todos los cambios sabidos en las variantes emergentes SARS-CoV-2 de la preocupación.”

El rendimiento estabilidad-aumentado, y la docilidad a los métodos ya funcionando para perfeccionar inmunogeneticidad hacen esto una opción muy atractiva para la producción suficientemente grande de vacunas contra el pandémico.

Sigue habiendo las razones de este funcionamiento dramáticamente perfeccionado ser sabido, pero está sin obstrucción que la reacción de no-neutralización del anticuerpo no fue aumentada dondequiera tanto como el título de neutralización del anticuerpo. Así, esta plataforma será útil en el revelado de antígenos vaccíneos modificados para requisitos particulares contra muchos patógeno que tengan epitopos, la estructura cuyo se sabe.

Advertencia *Important

el bioRxiv publica los partes científicos preliminares que par-no se revisan y, por lo tanto, no se deben mirar como concluyentes, conduce práctica clínica/comportamiento relativo a la salud, o tratado como información establecida.

Journal reference:
Dr. Liji Thomas

Written by

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is an OB-GYN, who graduated from the Government Medical College, University of Calicut, Kerala, in 2001. Liji practiced as a full-time consultant in obstetrics/gynecology in a private hospital for a few years following her graduation. She has counseled hundreds of patients facing issues from pregnancy-related problems and infertility, and has been in charge of over 2,000 deliveries, striving always to achieve a normal delivery rather than operative.

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