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O modelo pré-clínico original permite o estudo da infecção pelo HIV e o teste de terapias novas

Uma equipe conduzida por pesquisadores na medicina de Weill Cornell e no hospital nacional das crianças desenvolveu um modelo pré-clínico original que permitisse o estudo da infecção pelo HIV a longo prazo, e o teste das terapias novas visadas curando a doença.

Os ratos ordinários não podem ser contaminados com VIH, assim que os modelos precedentes do rato do VIH usaram os ratos que levam células estaminais humanas ou pilhas de T CD4, um tipo de pilha imune que pudesse ser contaminado com VIH. Mas estes modelos tendem a ter limitado o serviço público porque as pilhas humanas percebem logo os tecidos de seus anfitriões do rato como “estrangeiros,” e de ataque--fazendo o Illinois dos ratos grave.

Pelo contraste, o modelo novo do rato, descrito em um papel no jornal da medicina experimental o 14 de maio, evita este problema usando um subconjunto das pilhas CD4 humanas que exclua na maior parte as pilhas que atacariam o tecido do rato. Os pesquisadores mostraram que os ratos podem útil modelar a dinâmica da infecção pelo HIV a longo prazo, incluindo a resposta do vírus às terapias experimentais.

Nós esperamos este ser uma ferramenta valiosa e amplamente utilizada para estudar a ciência básica da infecção pelo HIV, e para apressar a revelação de melhores terapias.”

Dr. Perseguição McCann, Co-Primeiro autor

Durante o estudo, o Dr. McCann era um estudante da escola de Weill Cornell no laboratório do Dr. superior Brad Jones do autor, professor adjunto da imunologia na medicina na divisão de doenças infecciosas na medicina de Weill Cornell. O Dr. McCann, que foi apoiado em Weill Cornell por uma bolsa de formação TL1 clínica e Translational do centro da ciência (CTSC), é agora o chumbo do laboratório da terapia de pilha no centro para a pesquisa no hospital nacional das crianças em Washington, C.C. do cancro e da imunologia. Os outros co-primeiros autores do estudo são Dr. Christiaan camionete Dorp do laboratório nacional de Los Alamos e Dr. Ali Danesh, um investigador associado superior na medicina na medicina de Weill Cornell.

A invenção do modelo novo do rato é parte de um esforço mais largo para desenvolver e testar terapias de pilha contra a infecção pelo HIV. As terapias de pilha, tais como aquelas que usam pilhas de T projetadas do paciente próprias, são cada vez mais comuns no tratamento contra o cancro e conseguiram alguns resultados notáveis. Muitos pesquisadores esperam que uma estratégia similar pode trabalhar contra o VIH e pode potencial ser curativa. Mas a falta de bons modelos do rato impediu da revelação de tais terapias.

Afastamento cilindro/rolo. Jones e McCann e seus colegas mostrados no estudo que o problema do pilha-ataque-anfitrião encontrado em modelos prévios do rato é principalmente devido às pilhas assim chamadas de CD4 do “naïve”. Estas são as pilhas CD4 que não foram expor ainda aos alvos, e incluem aparentemente uma população das pilhas que podem atacar várias proteínas do rato. Quando os pesquisadores excluíram pilhas do naïve CD4 e usaram pelo contrário somente as pilhas de CD4 da “memória”, que circulam no sangue como sentinelas contra a infecção depois da exposição a um micróbio patogénico específico, as pilhas sobrevividas indefinidamente nos ratos sem causar o dano maior a seus anfitriões.

Os pesquisadores observaram que as pilhas CD4 humanas igualmente poderiam ser contaminadas e matado pelo VIH, ou protegido por anti-VIH padrão se droga, essencialmente da mesma forma que estão nos seres humanos. Assim, mostraram que os ratos, que denominaram “o xenograft participante-derivado” ou os ratos de PDX, serviram como um modelo praticável para a infecção pelo HIV a longo prazo. Este termo é aparentado “aos modelos de PDX do xenograft paciente-derivado” usados para estudar terapias do cancro, ao reconhecer as contribuições dos povos com o VIH como participantes activos na pesquisa.

Última, os pesquisadores usaram o modelo novo para estudar t-cell novo em perspectiva uma terapia baseada, muito similar a uma que está sendo testada agora contra cancros. Puseram pilhas de T da memória CD4 de um doador humano nos ratos para permitir a infecção pelo HIV, e então, depois que a infecção foi estabelecida, trataram os ratos com uma outra infusão de pilhas de T humanas, estas que são pilhas de T de CD8-type, igualmente chamadas do “pilhas de T assassino.”

As pilhas de T do assassino eram do mesmo doador humano e podiam reconhecer uma estrutura vulnerável no VIH--de modo que atacassem o vírus onde encontraram-no dentro dos ratos. Para impulsionar a eficácia de pilhas de T do assassino, os pesquisadores sobrecarregaram-nos com um T IL-15 chamado proteína deestimulação.

O tratamento suprimiu poderosa o VIH nos ratos. E embora, como visto frequentemente em casos humanos, o vírus evoluísse finalmente para escapar o reconhecimento pelas pilhas de T do assassino, a acessibilidade do modelo do rato permitiu que os pesquisadores monitorassem e estudassem este a infecção a longo prazo e a dinâmica viral do escape em detalhe.

“Eu penso que o impacto principal deste modelo será sua aceleração da revelação das terapias baseados em celulas de T que podem superar este problema do escape viral,” Dr. Jones disse.

E seu laboratório estão continuando a estudar tais terapias usando o modelo novo do rato, com pilhas de T projetadas do laboratório e de outro do Dr. McCann.

Source:
Journal reference:

McCann, C.D., et al. (2021) A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20201908.