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El modelo preclínico único habilita el estudio de la infección VIH y la prueba de nuevas terapias

Las personas llevadas por los investigadores en el remedio de Weill Cornell y el hospital nacional de los niños han desarrollado un modelo preclínico único que habilita el estudio de la infección VIH a largo plazo, y la prueba de las nuevas terapias dirigidas curando la enfermedad.

Los ratones ordinarios no pueden ser infectados con el VIH, así que los modelos anteriores del ratón del VIH han utilizado los ratones que llevan las células madres humanas o las células de T CD4, un tipo de célula inmune que se puede infectar con el VIH. Pero estos modelos tienden a haber limitado utilidad porque las células humanas pronto perciben los tejidos de sus ordenadores principal del ratón como “no nativos,” y del ataque--fabricación del Illinois de los ratones grave.

Por el contrario, el nuevo modelo del ratón, descrito en un papel en el gorrón del remedio experimental el 14 de mayo, evita este problema usando un subconjunto de las células humanas CD4 que excluya sobre todo las células que atacarían el tejido del ratón. Los investigadores mostraron que los ratones pueden modelar provechosamente la dinámica de la infección VIH a largo plazo, incluyendo la reacción del virus a las terapias experimentales.

Preveemos que esto sea una herramienta valiosa y ampliamente utilizada para estudiar la ciencia básica de la infección VIH, y para apresurar el revelado de mejores terapias.”

El Dr. Chase McCann, Co-Primer autor

Durante el estudio, el Dr. McCann era un estudiante de la escuela de Weill Cornell en el laboratorio del Dr. mayor Brad Jones, profesor adjunto del autor de la inmunología en remedio en la división de enfermedades infecciosas en el remedio de Weill Cornell. El Dr. McCann, que fue apoyado en Weill Cornell por una recompensa de entrenamiento clínica y de translación TL1 del centro de la ciencia (CTSC), ahora es el guía del laboratorio de la terapia celular en el centro para el cáncer y la investigación de la inmunología en el hospital nacional de los niños en Washington, DC. Los otros co-primeros autores del estudio son el Dr. Christiaan van Dorp del laboratorio nacional de Los Alamos y el Dr. Ali Danesh, socio de investigación mayor en remedio en el remedio de Weill Cornell.

La invención del nuevo modelo del ratón es parte de un esfuerzo más amplio de desarrollar y de probar terapias celulares contra la infección VIH. Las terapias celulares, tales como ésas usando propias células del T dirigidas del paciente, son cada vez más comunes en el tratamiento contra el cáncer y han logrado algunos resultados notables. Muchos investigadores esperan que una estrategia similar pueda trabajar contra el VIH y pueda potencialmente ser curativa. Pero la falta de buenos modelos del ratón ha obstaculizado el revelado de tales terapias.

DRS. Jones y McCann y sus colegas mostrados en el estudio que el problema del célula-ataque-ordenador principal encontrado en modelos anteriores del ratón es principalmente debido a las supuestas células de CD4 del “naïve”. Éstas son las células CD4 que todavía no se han expuesto a los objetivos, e incluyen al parecer una población de células que puedan atacar las diversas proteínas del ratón. Cuando los investigadores excluyeron las células del naïve CD4 y en lugar de otro utilizaron solamente las células de CD4 de la “memoria”, que circulan en la sangre como centinelas contra la infección después de la exposición a un patógeno específico, las células sobrevividas indefinidamente en los ratones sin causar daño importante a sus ordenadores principal.

Los investigadores observaron que las células humanas CD4 también se podrían infectar y matar por el VIH, o protegido por anti-VIH estándar droga, esencialmente de la misma manera que están en seres humanos. Así, mostraron que los ratones, que llamaron “xenograft participante-derivado” o los ratones de PDX, sirvieron como modelo realizable para la infección VIH a largo plazo. Este término es relacionado con los modelos de PDX del “xenograft paciente-derivado” usados para estudiar terapias del cáncer, mientras que reconoce las contribuciones de la gente con el VIH como participantes activos en la investigación.

Pasado, los investigadores utilizaron el modelo nuevo para estudiar nuevo una terapia basada linfocito T anticipado, muy similar a una que ahora se está probando contra cánceres. Pusieron las células de T de la memoria CD4 de un donante humano en los ratones para permiso la infección VIH, y después, después de que la infección fuera establecida, trataron los ratones con otra infusión de las células de T humanas, éstas que eran células de T de CD8-type, también llamadas “las células de T del asesino.”

Las células de T del asesino eran del mismo donante humano y podían reconocer una estructura vulnerable en el VIH--de modo que atacaran el virus dondequiera que lo encontraron dentro de los ratones. Para reforzar la eficacia de las células de T del asesino, los investigadores las sobrealimentaron con una proteína célula-estimulante de T llamada IL-15.

El tratamiento potente suprimió el VIH en los ratones. Y aunque, según lo visto a menudo en casos humanos, el virus se desarrollara final para escape el reconocimiento por las células de T del asesino, la facilidad de empleo del modelo del ratón permitió que los investigadores vigilaran y estudiaran este la infección a largo plazo y la dinámica viral del escape detalladamente.

“Pienso que el impacto mayor de este modelo será su aceleración del revelado de las terapias célula-basadas T que pueden superar este problema del escape viral,” el Dr. Jones dijo.

Él y su laboratorio están continuando estudiar tales terapias usando el nuevo modelo del ratón, con las células de T dirigidas del laboratorio y de otros del Dr. McCann.

Source:
Journal reference:

McCann, C.D., et al. (2021) A participant-derived xenograft model of HIV enables long-term evaluation of autologous immunotherapies. Journal of Experimental Medicine. doi.org/10.1084/jem.20201908.