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Structure de SARS-CoV-2 Nsp2 indiquée par cryo-FIN DE SUPPORT et AI

Les chercheurs aux Etats-Unis ont analysé la protéine non-structurelle 2 (Nsp2) du coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de syndrôme respiratoire aigu sévère afin de comprendre mieux son fonctionnement et guider la future découverte de médicaments. Le rapport de recherche est actuellement disponible sur le serveur de prétirage de bioRxiv*.

Étude : CryoEM et AI indiquent une structure de SARS-CoV-2 Nsp2, une protéine multifonction impliquée dans les procédés principaux d
Étude : CryoEM et AI indiquent une structure de SARS-CoV-2 Nsp2, une protéine multifonction impliquée dans les procédés principaux d'hôte. Crédit d'image : Naeblys/Shutterstock

Un agent causal de la pandémie actuelle de la maladie de coronavirus (COVID-19), SARS-CoV-2, produit deux grands polyproteins après avoir présenté nos cellules, qui sont encore transformées en 16 différentes protéines non-structurelles (nsp1-nsp16) par deux protéases virales. Elles accomplissent une pléthore de fonctionnements viraux essentiels - comprenant la réplication d'ARN et la formation de vésicule de double-membrane.

En dépit de leur rôle dans la pathogénie virale, plusieurs de ces protéines non-structurelles n'ont pas encore été fonctionellement et structurellement caractérisé. De plus, la surface adjacente exacte d'interaction entre les protéines virales et d'hôte même moins est comprise.

Puisque les virus peuvent détourner les noeuds centraux dans des voies de cellule hôte, l'obtention des détails moléculaires de l'interaction de viral-hôte peut avoir comme conséquence une meilleure compréhension de la pathogénie virale, ainsi que la découverte des objectifs attrayants pour le traitement antiviral, puisqu'il y a un plus à faible risque de produire de la résistance.

SARS-CoV-2 la protéine Nsp2 est impliquée dans différents procédés viraux ; cependant, ses fonctionnements exacts demeurent inconnus. C'est pourquoi un organisme de recherche, abouti par M. Meghna Gupta à partir de l'Université de Californie à San Francisco, a présenté une structure détaillée de la protéine mentionnée ci-dessus dans l'état neuf méthodologiquement robuste.

Structures des protéines de prévision

L'étude combine des données expérimentales obtenues par microscopie électronique cryogénique avec un algorithme prévisionnel développé par DeepMind de Google, AlphaFold2, qui prévoit la structure des protéines.

« À notre connaissance, c'est la première utilisation expressément des prévisions AlphaFold2 avec des butées d'une densité cryogénique expérimentale de microscopie électronique pour la création de modèles », mettent l'accent sur des auteurs d'étude en cet article de bioRxiv.

Vu la connaissance sur la variation de séquence naturelle de SARS-CoV-2 en combination avec des expériences de structure et de spectrométrie de masse, les chercheurs ont avec succès recensé deux surfaces Nsp2 principales nécessaires pour des interactions spécifiques d'hôte.

Pour finir, afin de comprendre mieux quelles régions de la protéine NSP2 sont fonctionellement significatives, cette équipe de recherche a aligné des séquences de NSP2 en travers des bêta-coronaviruses qui sont trouvés dans différentes espèces.

Nsp2 a un motif obligatoire économisé de zinc mais montre autrement la conservation inférieure. (a) Structure Nsp2 représentée comme bande et colorée par la conservation (voir les méthodes pour des petits groupes). Les quatre cystéines montrent la conservation la plus élevée et sont indiquées en rouge. La garniture intérieure magnifiée montre le motif de bande de zinc de Nsp2 dans bleu-vert aligné sur des motifs de bande de zinc des structures structurellement assimilées dans l
Nsp2 a un motif zinc-grippant économisé mais montre autrement la conservation inférieure. (a) Structure Nsp2 représentée comme bande et colorée par la conservation (voir les méthodes pour des petits groupes). Les quatre cystéines montrent la conservation la plus élevée et sont indiquées en rouge. La garniture intérieure magnifiée montre le motif de bande de zinc de Nsp2 dans bleu-vert aligné sur des motifs de bande de zinc des structures structurellement assimilées dans l'APB aux nuances du gris (PDBs : 1JJ2, 5XON, 1QUP, 4C2M). (b) Structure d'IBV Nsp2 (APB : 3LD1, bande jaune) aligne bien sur la région de C-terminal de SARS-CoV-2 Nsp2 (bleu-vert) quoiqu'elle ait l'identité de séquence moins de 10%.

Rôles variés de SARS-Cov-2 Nsp2

La structure donnante droit de cette étude montre un site ion-grippant élevé-économisé de zinc, impliquant un rôle majeur pour Nsp2 dans gripper d'ARN. En outre, le mappage détaillé des mutations apparaissantes des variantes SARS-CoV-2 sur la structure donnante droit explique des régions potentielles de l'interaction host-Nsp2.

Plus particulièrement, ce travail propose un rôle prétendu de Nsp2 en joignant la transcription virale qui surgit dans les composés viraux de réplication-transcription à l'amorçage de traduction du message viral.

À l'aide de l'analyse de la structure en combination avec des expériences affinité-étiquetées de spectrométrie de masse de purification, les chercheurs ont également dévoilé les mutants Nsp2 qui ne peuvent pas agir l'un sur l'autre avec différents composés de protéine ou inhibiteurs de traduction.

En conclusion, différents rôles biologiques et régions d'intérêt ont été découverts sur Nsp2, mais les expériences de spectrométrie de masse visant la mutation Nsp2 la plus répandue (T85I) n'ont trouvé aucun changement des interactions d'hôte de ce mutant.

Nsp2 possède les surfaces multiples d
Nsp2 possède les surfaces multiples d'interaction pour des protéines d'hôte. (a) Les rayures d'interaction (moyenne entre le brouillard et les rayures de saint) pour les protéines humaines (« proies ") ont considéré des interactions de haut-confiance dans au moins une analyse de spectrométrie de masse de purification d'affinité (« amorce ") et trouvées pour agir l'un sur l'autre avec le type sauvage Nsp2 dans cette étude et en Gordon et autres (2020a). L'interaction raye la gamme de zéro à une, une étant la plupart de haut-confiance. (b) L'analyse statistique quantitative des caractéristiques caractéristique-dépendantes (DDA) de spectrométrie de masse d'acquisition utilisant MSstats pour des interactions sélectées et représentées en intensités d'A. Prey ont été normalisées par l'abondance d'expression d'amorce. Des modifications du pli Log2 et les p-valeurs BH-réglées ont été prévues en comparant chaque mutant au type sauvage de cette étude. Les contours noirs carrés dépeignent des p-valeurs réglées < 0,05. (c) L'analyse parallèle de surveillance (PRM) de réaction des proies choisies de B pour des mutants avérés pour posséder significatif-a changé des interactions (p-valeur réglée < 0,05). (d) Structure Nsp2 représentée comme surface (bleu-clair) avec les mutations considérées dans cette étude représentée sur la surface : E63K/E66K (bleu-foncé), K330D/K337D (rouge), D23Y/R27C (jaune), T85I (orange), et G262V/G265V (gris). Interactions perdues (p-valeur réglée < 0,05) de l'analyse globale de protéomique d'acquisition caractéristique-dépendante (DDA) de B représenté dans le bleu et les composés gagnés de protéine représentés en rouge

Futur modèle de avis de médicament

L'analyse de cette structure Nsp2 a indiqué une surface en pleine évolution de protéine qui a des conséquences potentielles pour l'interaction d'hôte-virus. Et bien que la conservation globale parmi des bêta-coronaviruses soit inférieure, le motif zinc-grippant est hautement économisé.

« Collectivement, la structure rapportée ici, combiné avec le mappage d'interaction de mutant, fournit une fondation pour des études fonctionnelles de cette protéine evolutionarily économisée de coronavirus et peut aider le futur modèle de médicament », concluent les auteurs de cette étude.

Elle reste à voir comment les résultats de cette étude aideront dans l'autre recherche de avis requise pour le développement des médicaments neufs, mais également comment les efforts de mappage d'interaction de protéines peuvent indiquer des objectifs pour le médicament repurposing.

Avis *Important

le bioRxiv publie les états scientifiques préliminaires qui pair-ne sont pas observés et ne devraient pas, en conséquence, être considérés comme concluants, guident la pratique clinique/comportement relatif à la santé, ou traité en tant qu'information déterminée.

Journal reference:
Dr. Tomislav Meštrović

Written by

Dr. Tomislav Meštrović

Dr. Tomislav Meštrović is a medical doctor (MD) with a Ph.D. in biomedical and health sciences, specialist in the field of clinical microbiology, and an Assistant Professor at Croatia's youngest university - University North. In addition to his interest in clinical, research and lecturing activities, his immense passion for medical writing and scientific communication goes back to his student days. He enjoys contributing back to the community. In his spare time, Tomislav is a movie buff and an avid traveler.

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